Nature1月不得不看的亮點(diǎn)研究

文/T.Shen

時(shí)光總是會(huì)在不經(jīng)意間匆匆劃過，不知不覺2019年1月份即將結(jié)束，在即將過去的1月里，Nature雜志又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與大家一起學(xué)習(xí)。

【1】Nature：重磅！首次在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)出完美的人類血管

doi：10.1038/s41586-018-0858-8

在一項(xiàng)新的研究中，來自奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所的研究人員首次在培養(yǎng)皿中成功地培養(yǎng)出完美的人血管作為類器官（organoid）。這種突破性的工程技術(shù)極大地促進(jìn)了糖尿病等血管疾病的研究，從而確定了一種潛在地阻止血管變化的關(guān)鍵途徑，其中血管變化是糖尿病患者死亡和發(fā)病的主要原因。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月16日在線發(fā)表在Nature期刊上。

類器官是利用干細(xì)胞培養(yǎng)出的三維結(jié)構(gòu)，它可模仿器官并且可以用于在培養(yǎng)皿中研究這種器官的各個(gè)方面。研究者Josef Penninger說，“能夠利用干細(xì)胞構(gòu)建出作為類器官的人血管是一種改變游戲規(guī)則的方法。我們體內(nèi)的每種器官都與血液循環(huán)系統(tǒng)連接在一起。這可能潛在地允許科學(xué)家們揭示包括阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問題、中風(fēng)、癌癥和糖尿病在內(nèi)的一系列疾病的病因和治療方法。

【2】Nature：喝酒和吸煙誘發(fā)驅(qū)動(dòng)基因突變，導(dǎo)致食管癌

doi：10.1038/s41586-018-0811-x

癌癥被認(rèn)為是由異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞群體組成，這些腫瘤細(xì)胞在基因突變方面顯示出復(fù)雜的層次結(jié)構(gòu)。根據(jù)近期的研究，這個(gè)完整的癌癥層次結(jié)構(gòu)本身可能進(jìn)一步嵌入到更高級(jí)別的由多輪正向選擇遞歸產(chǎn)生的層次結(jié)構(gòu)中，而在這些多輪正向選擇中，獲得驅(qū)動(dòng)基因突變起著至關(guān)重要的作用。因此，人們猜測(cè)在癌癥產(chǎn)生之前，很多獨(dú)立的癌前克隆細(xì)胞群體存在于明顯或生理學(xué)上正常的組織中。

然而，針對(duì)這些克隆細(xì)胞在頻率和大小方面如何從初期階段過渡到生命的盡頭，以及它們的動(dòng)態(tài)變化如何受到環(huán)境和/或遺傳因素的影響從而導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生，人們知之甚少。闡明這些問題的重大挑戰(zhàn)包括此類事件的罕見性，較小的克隆細(xì)胞群體，以及更重要的是，很難對(duì)導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生的早期克隆細(xì)胞進(jìn)行回顧性分析。

食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）是亞洲人群中最常見的食管癌，大量飲酒和吸煙在ESCC產(chǎn)生中的作用已得到證實(shí)；具有這些生活方式因素---以下稱為“生活方式ESCC風(fēng)險(xiǎn)（lifestyle ESCC risk）”---的個(gè)體患上ESCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio）高達(dá)6.12，并且經(jīng)?；忌隙喾N癌癥，或者在治療原發(fā)性腫瘤后，患上第二種異時(shí)性癌癥（metachronous cancer）。

再者，在這些高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中，發(fā)生TP53突變的細(xì)胞存在于生理上正常的食管上皮（physiologically normal oesophageal epithelia， PNE）中，這提示著在癌癥發(fā)生之前或之時(shí)，很多癌前病灶就已存在著，這一現(xiàn)象稱為“區(qū)域效應(yīng)（field effect）”。

【3】Nature：重磅！揭示嗅覺系統(tǒng)識(shí)別一萬億種氣味之謎

doi：10.1038/s41586-018-0845-0

人鼻子能夠區(qū)分一萬億種不同的氣味---這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個(gè)專門的神經(jīng)元和400多個(gè)專用基因。但是，長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們并不清楚這些基因和神經(jīng)元如何精確地齊心協(xié)力來發(fā)現(xiàn)特定的氣味。這在很大程度上是因?yàn)槊總€(gè)神經(jīng)元內(nèi)部的基因活性---在這1000萬個(gè)神經(jīng)元中，每個(gè)神經(jīng)元僅選擇激活這數(shù)百個(gè)專用基因中的一個(gè)---似乎太簡(jiǎn)單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數(shù)量。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究人員以小鼠作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在每個(gè)專門的神經(jīng)元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對(duì)這些專用基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生檢測(cè)我們所經(jīng)歷的氣味所需的生物多樣性。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月9日在線發(fā)表在Nature期刊上。

【4】Nature：重大進(jìn)展！構(gòu)建出一種激活抵抗癌癥的T細(xì)胞的蛋白---Neo-2/15

doi：10.1038/s41586-018-0830-7

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員構(gòu)建出一種新的蛋白，它能夠模擬一種至關(guān)重要的稱為IL-2的免疫調(diào)節(jié)蛋白的作用。IL-2是一種強(qiáng)效的抗癌藥物，可有效地治療自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的臨床應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年1月10日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”。

他們利用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)出的這種蛋白在動(dòng)物模型中具有與天然存在的IL-2相同的激活抗癌T細(xì)胞的能力，但不會(huì)引發(fā)有害的副作用。這一成就為設(shè)計(jì)治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的藥物開了新途徑。這種新的蛋白被稱為Neo-2/15，這是因?yàn)槌四軌蚰MIL-2的作用之外，它也能夠模擬IL-15的作用。

【5】Nature：從結(jié)構(gòu)上揭示DNA解鏈機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0840-5

DNA是一本含有構(gòu)建生命指令的分子手冊(cè)。與任何手冊(cè)一樣，如果DNA保持未打開且未讀取的狀態(tài)，那么它完全是沒有用的。為了讓DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，RNA聚合酶（RNA polymerase， RNAP）必須撬開DNA的兩條鏈，這一過程稱為“解鏈”或“解旋”。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的研究人員闡明了RNAP的關(guān)鍵特征，揭示了DNA這本填充基因的分子手冊(cè)是如何被讀取的。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月9日在線發(fā)表在Nature期刊上。

【6】Nature：組織常駐記憶CD8+T細(xì)胞促進(jìn)皮膚中的黑色素瘤-免疫平衡

doi：10.1038/s41586-018-0812-9

免疫系統(tǒng)通過消除惡性腫瘤細(xì)胞和阻止抵抗這種清除的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散來抑制腫瘤產(chǎn)生。臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明后面的一種控制方式---稱為癌癥-免疫平衡（cancer–immune equilibrium）---能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間，甚至可能長(zhǎng)達(dá)幾十年。盡管癌癥最常發(fā)源于上皮層，但在這些組織區(qū)室中維持癌癥免疫平衡的免疫反應(yīng)的性質(zhì)和時(shí)空動(dòng)態(tài)變化仍是不清楚的。

在一項(xiàng)新的研究中，澳大利亞墨爾本大學(xué)、西澳大學(xué)、悉尼大學(xué)；德國(guó)馬格德堡大學(xué)和波恩大學(xué)的研究人員利用皮膚黑色素瘤移植小鼠模型，發(fā)現(xiàn)組織常駐記憶CD8+ T細(xì)胞（tissue-resident memory CD8+ T cell， TRM細(xì)胞）促進(jìn)持久的黑色素瘤-免疫平衡，并且這種平衡局限在皮膚的表皮層。大約40%的接受黑色素瘤細(xì)胞移植的小鼠在表皮下接種后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒有肉眼可見的皮膚病變，而且腫瘤特異性的表皮CD69+ CD103+ TRM細(xì)胞的產(chǎn)生與這種自發(fā)性的疾病控制相關(guān)。相比之下，TRM細(xì)胞沒有形成的小鼠更容易產(chǎn)生腫瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2018年12月31日在線發(fā)表在Nature期刊上。

【7】Nature：揭示大腦調(diào)節(jié)性T細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0824-5

除了維持免疫耐受外，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell， Treg）在組織穩(wěn)態(tài)和重塑中發(fā)揮著特殊功能。然而，大腦Treg細(xì)胞的特征和功能仍然是不清楚的，這是因?yàn)樵谡l件下大腦中存在少量的Treg細(xì)胞。

在一項(xiàng)新的研究中，來自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和近畿大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在發(fā)生缺血性中風(fēng)后，大量的Treg細(xì)胞在小鼠大腦中堆積，這促進(jìn)了慢性缺血性腦損傷期間的神經(jīng)恢復(fù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年1月10日的Nature期刊上。盡管大腦Treg細(xì)胞與其他組織（比如內(nèi)臟脂肪組織饑餓肌肉）中的Treg細(xì)胞相類似，但是它們顯然是不同的，并且表達(dá)與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的獨(dú)特基因，包括編碼血清素受體5-HT7的基因Htr7。

【8】Nature：一種新型機(jī)制有望激活機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌癥

doi：10.1038/s41586-018-0768-9

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自以色列巴伊蘭大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種激活機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御癌細(xì)胞的新機(jī)制，這或能幫助促進(jìn)免疫細(xì)胞來檢測(cè)并且破壞癌細(xì)胞。

文章中，研究者重點(diǎn)對(duì)一種特殊機(jī)制進(jìn)行了研究，該機(jī)制能夠幫助細(xì)胞標(biāo)記人類病毒樣的基因，從而避免機(jī)體將其識(shí)別為病毒而進(jìn)行攻擊。研究者Erez Levanon教授說道，我們通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抑制該機(jī)制后，機(jī)體免疫系統(tǒng)就能被調(diào)節(jié)，從而以一種非常有效的方式來抵御癌細(xì)胞，從而就有望有效治療肺癌和黑色素瘤。

【9】Nature：重磅！揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫識(shí)別機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0841-4

在哺乳動(dòng)物中，RNA的2'-O-甲基化是細(xì)胞的先天免疫系統(tǒng)區(qū)分內(nèi)源性信使RNA（mRNA）和外源性mRNA的一種分子特征。然而，RNA的2'-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。

在一項(xiàng)新的研究中，法國(guó)研究人員純化出TAR RNA結(jié)合蛋白（TAR RNA-binding protein， TRBP）、它的相互作用搭檔，并鑒定出一種不依賴于DICER的含有FTSJ3的TRBP復(fù)合物，其中據(jù)推測(cè)，F(xiàn)TSJ3是一種2'-O-甲基化轉(zhuǎn)移酶（2′-O-methyltransferase， 2′O-MTase）。 體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明FTSJ3就是一種通過TRBP被招募到HIV RNA上的2'-O-甲基化轉(zhuǎn)移酶。通過使用RiboMethSeq分析，這些研究人員在HIV基因組的特定位點(diǎn)上鑒定出主要依賴于FTSJ3的2'-O-甲基化。