“神藥”之名，可不是隨便那種藥都配得上的。像奇點(diǎn)糕常提到的神藥二甲雙胍，除了在降糖藥中獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷外，還被發(fā)現(xiàn)可能有抗癌、防血栓等多種功效。

而另一類神藥他汀，除了降血脂的老本行外，也同樣可能有抗癌的能力，還能解除超級(jí)細(xì)菌的耐藥性。此外，對(duì)于天坑阿爾茨海默病，似乎也有預(yù)防作用[1]。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的Rik van der Kant和Lawrence Goldstein發(fā)現(xiàn)了他汀降低阿爾茨海默?。ˋD）風(fēng)險(xiǎn)的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，他汀可以減少神經(jīng)細(xì)胞中的膽固醇酯，通過兩條不同的途徑分別降低β淀粉樣蛋白（Aβ）和磷酸化Tau的水平。這一研究發(fā)表在Cell Stem Cell上[2]。

不過，研究人員也指出，他汀可能不是預(yù)防AD的最佳選擇。試驗(yàn)中降低磷酸化Tau的他汀濃度很難在人腦中達(dá)到，還會(huì)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞有明顯的毒副作用。

而一種原本用來治療艾滋病的藥物——依法韋侖，同樣可以通過降低神經(jīng)細(xì)胞中膽固醇酯水平減少Aβ和磷酸化Tau。這或許部分解釋了艾滋病患者很少得AD[3]的原因。

關(guān)于阿爾茨海默病的病因，除了最近異軍突起的感染假說，一直是Aβ理論和Tau理論分庭抗禮。其中，針對(duì)Aβ理論，人們開發(fā)出了不少去除大腦中Aβ沉積的方法，卻通通倒在了臨床試驗(yàn)上?；蛟S，Tau蛋白才是治療AD的關(guān)鍵。

為此，Kant和Goldstein使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）誘導(dǎo)分化產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)1684種FDA和EMA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了篩選，找出那些能降低231位蘇氨酸磷酸化的Tau蛋白（pThr231Tau，一種AD早期標(biāo)志物）/總Tau（tTau）蛋白比值（下稱為Tau比值）的藥物。

在這1684種藥物中，研究人員找到了42種有效降低Tau比值，且沒有明顯毒性的化合物，其中就有4種他汀類藥物。

他汀是一類抑制膽固醇合成的藥物，而膽固醇代謝與AD發(fā)病有著密切的關(guān)系[4]，AD患者的大腦病灶中，也出現(xiàn)了膽固醇酯的富集[5]，研究人員對(duì)他汀降低Tau比值的作用進(jìn)行了深入研究。

他汀所抑制的甲羥戊酸代謝通路，除了合成膽固醇，也和蛋白質(zhì)的異戊二烯化有關(guān)。像他汀抑制棕色脂肪生成的作用，就是通過抑制小GTP酶的異戊二烯化實(shí)現(xiàn)的。通過使用不同的抑制劑分別阻斷異戊二烯化和膽固醇合成，研究人員發(fā)現(xiàn)，他汀降低Tau比值的作用，是通過抑制膽固醇合成實(shí)現(xiàn)的。

不過，研究人員也發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物并沒有降低神經(jīng)細(xì)胞中游離膽固醇的含量。

阿托伐他汀并沒有減少神經(jīng)細(xì)胞中游離膽固醇水平

膽固醇合成被抑制了，試驗(yàn)所用的培養(yǎng)基中不含膽固醇，神經(jīng)細(xì)胞也不可能通過增加攝取來彌補(bǔ)膽固醇缺口，這是怎么回事呢？

原來，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)以膽固醇酯的形式儲(chǔ)存一部分膽固醇。當(dāng)膽固醇缺乏時(shí)，可以通過分解這些膽固醇酯獲得游離的膽固醇。他汀也確實(shí)降低了神經(jīng)細(xì)胞中膽固醇酯的水平。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，抑制膽固醇的酯化同樣可以降低Tau比值，而在培養(yǎng)基中補(bǔ)充膽固醇或膽固醇酯，則都會(huì)升Tau比值。

膽固醇酯的減少，正是他汀降低Tau比值的關(guān)鍵！

除了影響磷酸化Tau蛋白，膽固醇酯對(duì)另一個(gè)AD標(biāo)志物——Aβ——也有影響[6]。為了確定他汀降低這兩種AD標(biāo)志物的作用之間是否有聯(lián)系，研究人員在敲除了Aβ的前體APP的神經(jīng)細(xì)胞中進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)他汀依然能減少Tau的比值，膽固醇酯對(duì)Aβ和磷酸化Tau的作用是獨(dú)立的！

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯通過APP上的膽固醇結(jié)合域影響Aβ的生成。而其對(duì)磷酸化Tau水平的影響，則是通過增加蛋白酶體活性，促進(jìn)磷酸化Tau蛋白降解實(shí)現(xiàn)的。

阿托伐他汀（上）和辛伐他?。ㄏ拢┰跍p少磷酸化Tau的濃度下，會(huì)殺死星形膠質(zhì)細(xì)胞

不過，人的大腦中，除了神經(jīng)細(xì)胞，還有大量膠質(zhì)細(xì)胞。研究人員試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降低磷酸化Tau蛋白水平所需的他汀類藥物濃度，會(huì)大量殺死星形膠質(zhì)細(xì)胞。這使得研究人員不得不去尋找其它藥物來降低神經(jīng)細(xì)胞中膽固醇酯的水平。

還真讓他們找到了。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種原本用于治療艾滋病的藥物——依法韋侖，可以通過激活神經(jīng)特異性的膽固醇24-羥化酶CYP46A1，降低神經(jīng)細(xì)胞中膽固醇和膽固醇酯的水平，進(jìn)而減少磷酸化Tau蛋白。

而且，依法韋倫的特異性很好，治療劑量下對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞沒有明顯的毒副作用，也不會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇代謝。而以往的小鼠試驗(yàn)也支持依法韋倫作為一個(gè)潛在的AD治療方法[7]。

研究人員也認(rèn)為，降低神經(jīng)細(xì)胞中膽固醇酯水平，特別是通過激活CYP46A1，可以同時(shí)降低磷酸化Tau和Aβ的積累，是一種有前途的AD治療途徑。

希望它不要像靶向β淀粉樣蛋白那樣屢戰(zhàn)屢敗。

參考文獻(xiàn)：

1. Zissimopoulos J M, Barthold D, Brinton R D, et al. Sex and race differences in the association between statin use and the incidence of Alzheimer disease[J]. JAMA neurology, 2017, 74(2): 225-232. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.3783

2.  VAN DER KANT R, LANGNESS V F, HERRERA C M, et al. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons[J]. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2018.12.013

3. Turner R S, Chadwick M, Horton W A, et al. An individual with human immunodeficiency virus, dementia, and central nervous system amyloid deposition[J]. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 2016, 4: 1-5. DOI: 10.1016/j.dadm.2016.03.009

4. Di Paolo G, Kim T W. Linking lipids to Alzheimer's disease: cholesterol and beyond[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2011, 12(5): 284. DOI: 10.1038/nrn3012

5. Chan R B, Oliveira T G, Cortes E P, et al. Comparative lipidomic analysis of mouse and human brain with Alzheimer disease[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(4): 2678-2688. DOI: 10.1074/jbc.M111.274142

6. Huttunen H J, Peach C, Bhattacharyya R, et al. Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase modulates amyloid precursor protein trafficking in the early secretory pathway[J]. The FASEB Journal, 2009, 23(11): 3819-3828. DOI: 10.1096/fj.09-134999

7. Mast N, Saadane A, Valencia-Olvera A, et al. Cholesterol-metabolizing enzyme cytochrome P450 46A1 as a pharmacologic target for Alzheimer's disease[J]. Neuropharmacology, 2017, 123: 465-476. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.06.026

本文作者  |  孔劭凡