《Nature 》（自然）為一份同行評審科學期刊，主要發(fā)表生命科學領域中的最新研究發(fā)現。《Nature 》刊登過許多重大的生命科學研究進展，與《Cell 》和《Science 》并列，是全世界最權威的學術期刊之一。其2018年的影響因子為41.57，高于《Cell 》的31.4和《Science 》41.05，排名在頂級期刊前列，表明Nature所刊登的文章廣受關注和引用。上一期我們對Cell近期必讀的9篇廣泛關注的文章進行了介紹。這一期，《精準醫(yī)學前沿》團隊對近日刊發(fā)在Nature上并受到廣泛關注的8篇論文進行簡單的介紹盤點，即NCS必讀系列第002期。

1. Nature: 科學家揭示嗅覺系統(tǒng)識別一萬億種氣味之謎

人鼻子能夠區(qū)分一萬億種不同的氣味---這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個專門的神經元和400多個專用基因。但是，長期以來，科學家們并不清楚這些基因和神經元如何精確地齊心協力來發(fā)現特定的氣味。這在很大程度上是因為每個神經元內部的基因活性---在這1000萬個神經元中，每個神經元僅選擇激活這數百個專用基因中的一個---似乎太簡單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數量。

如今，在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員以小鼠作為研究對象，發(fā)現在每個專門的神經元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對這些專用基因進行調節(jié)，從而產生檢測我們所經歷的氣味所需的生物多樣性。相關研究結果于2019年1月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。

論文通訊作者為哥倫比亞大學扎克曼心腦行為研究所首席研究員Stavros Lomvardas博士。論文第一作者為Lomvardas實驗室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。Lomvardas說，“通過這項新的研究，我們確定了一種基因組機制，通過該機制，有限數量的基因最終能夠協助區(qū)分看似幾乎無限數量的氣味?！?/span>

盡管這些研究結果僅與嗅覺有關，但是它們可能對涉及染色體間相互作用的其他生物學領域產生影響。Lomvardas說，“染色體之間的相互作用可能是基因組易位的罪魁禍首，其中已知基因組易位會導致癌癥。我們在嗅覺受體神經元中看到的三維變化能夠塑造其他細胞的活動嗎？這是一個我們希望探討的開放性問題?！?/span>

2. Nature: 糖尿病里程碑突破——科學家首次培養(yǎng)出“完美”人體血管模型，破解糖尿病關鍵驅動因素！

我們知道，目前糖尿病正在影響全球約4.2億人口。糖尿病許多癥狀，其根源在于血管病變。由此導致的血液循環(huán)受阻、組織供氧缺乏，將引發(fā)如腎衰竭、心臟病發(fā)作、中風、失明以及外周動脈疾病等一系列癥狀，嚴重時甚至可能還要截肢！

最新由奧地利科學院分子生物技術研究所所長、加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學生命科學院院長、奧地利科學院院士、歐洲科學院院士Josef Penninger所率領的研究團隊，世界首次成功在實驗室培養(yǎng)皿中將干細胞培育成完美“血管類器官”！

這項突破性研究于2019年1月16日，以題名為“Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy”發(fā)表在頂級學術期刊Nature上。研究開創(chuàng)出一種前所未有的血管模型：將干細胞培育成三維人體血管類器官。這種模型可以在實驗室中巧奪天工的模擬人體血管的真實結構和功能。這項研究的成果將極大地促進血管類疾病，包括阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問題、中風、癌癥以及糖尿病等的研究。不僅如此，研究還確定了有望預防血管病變的關鍵途徑，為從根本上治療糖尿病提供了有益思路！最新這些發(fā)現不僅可以幫助科學家們找出血管類疾病的根本原因，還將切實幫助到抗糖尿病藥物的研發(fā)，以及新型藥物治療效果的檢測。

3. Nature: 科學家首次從頭設計合成抗癌蛋白藥物

IL-2在免疫學中十分重要：它是第一個被克隆的Ⅰ型細胞因子，也是第一個解出受體結構的短鏈Ⅰ型細胞因子，還是第一個被發(fā)現通過特定的高親和力受體發(fā)揮作用的細胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉移性黑色素瘤患者開始接受大劑量IL-2治療，數月后，她全身的腫瘤都消失了。不過在這次試驗中，IL-2也顯示出了很強的毒副作用，包括誘發(fā)廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導致肺間質浸潤，患者體重明顯增加等，這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。為此，許多科學家試圖改造IL-2的結構。要改造一個蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過低。

2019年1月10日，來自西雅圖華盛頓大學和斯坦福大學的科學家首次實現從頭設計合成一個蛋白抗癌藥物，一種細胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結合CD25的能力。在結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制腫瘤生長，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。2019年1月9日，該項研究以題名為“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”發(fā)表在國際頂級期刊Nature雜志上。

4. Nature: 新抗原疫苗在Ib期膠質母細胞瘤試驗中產生腫瘤內T細胞應答

2018年12月19日，美國哈佛醫(yī)學院等科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phaseIb glioblastoma trial”的文章，發(fā)現新抗原疫苗在Ib期膠質母細胞瘤試驗中產生腫瘤內T細胞應答。

新抗原來源于腫瘤特異性蛋白編碼突變，不受中樞耐受的影響，可產生強烈的免疫應答，并可作為促進腫瘤排斥的真正抗原發(fā)揮作用。在本研究中，科研人員展示了一種使用多表位、個性化新抗原疫苗的策略對于在通常具有相對較低的突變負荷和免疫“冷”腫瘤微環(huán)境的膠質母細胞瘤等腫瘤治療的可行性，該策略之前已經高危黑色素瘤患者中進行了測試。

在I/Ib期研究中，科研人員使用個性化的新抗原靶向疫苗對經手術切除和常規(guī)放療后新診斷的膠質母細胞瘤患者進行免疫。未接受地塞米松——一種高效皮質類固醇，常用于治療膠質母細胞瘤患者的腦水腫——治療的患者產生了循環(huán)多功能新抗原特異性CD4+和CD8+T細胞應答，并且記憶型免疫應答和腫瘤浸潤T細胞數量均增加。

利用單細胞T細胞受體分析，科研人員證明了來自外周血的新抗原特異性T細胞可以遷移到顱內膠質母細胞瘤。因此，新抗原靶向疫苗具有改變膠質母細胞瘤免疫環(huán)境的開發(fā)潛力。

5. Nature: 科學家發(fā)現線粒體復合物III對調節(jié)性T細胞的抑制功能至關重要

2019年1月9日，來自美國伊利諾伊州芝加哥市西北大學范伯格醫(yī)學院醫(yī)學部的科學家在國際頂級期刊Nature刊發(fā)《線粒體復合物III對調節(jié)性T細胞的抑制功能至關重要》（“Mitochondrial complex III is essential for suppressive function ofregulatory T cells”）的論文，該研究論文在小鼠動物模型中揭示線粒體呼吸鏈調控Treg細胞存活，穩(wěn)定性和T細胞抑制能力中的作用。論文第一作者，Samuel E. Weinberg博士表示，這個發(fā)現將有助于確定Treg細胞內不同呼吸鏈復合物的條件性丟失是否導致人類不同疾病的病理。

調節(jié)性T細胞(Treg cells, Treg cells)是CD4+ T細胞的一個獨特亞群，是維持免疫自我耐受和穩(wěn)態(tài)所必需的。最近的研究表明Treg細胞表現出一種獨特的代謝譜，其特征是相對于其他其他CD4+效應子集合，線粒體代謝增加。此外，Treg細胞系轉錄因子Foxp3已被證明可促進呼吸; 然而，Treg細胞的T細胞抑制能力、穩(wěn)定性和存活是否需要線粒體呼吸鏈，目前尚不清楚。

該研究在此報道，Treg細胞特異性消融小鼠線粒體呼吸鏈復合物III導致小鼠早期發(fā)生致命炎癥疾病，而不影響Treg細胞數量。在Treg細胞中缺乏線粒體復合物III的小鼠，在不改變Treg細胞增殖和存活的情況下，表現出T細胞抑制能力的喪失。復合物III缺失的Treg細胞表達Treg功能相關基因減少，而Foxp3表達穩(wěn)定。Treg細胞中復合物III的缺失增加了DNA甲基化以及代謝產物2-羥戊二酸鹽(2-HG)和琥珀酸鹽(琥珀酸鹽)的水平，這些代謝產物抑制了DNA去甲基化酶7對易位(TET)家族10 - 11基因的去甲基化。

因此，Treg細胞需要線粒體復合體III來維持免疫調節(jié)基因的表達和抑制功能。該論文第一作者Samuel E. Weinberg博士最后最后說到，這些結果表明抑制呼吸鏈的不同復合物會導致代謝物濃度的不同變化，從而導致基因表達的不同變化。這將有助于確定Treg細胞內不同呼吸鏈復合物的條件性丟失是否導致人類不同疾病的病理。

6. Nature: 組織常駐記憶性CD8+T細胞促進皮膚黑色素瘤免疫平衡

免疫系統(tǒng)可以通過清除腫瘤細胞或阻止腫瘤細胞的生長和擴散來抑制腫瘤的發(fā)展。臨床和實驗數據均表明，后一種控制模式——即“癌癥免疫平衡”——可以長期維持，甚至可能維持長達幾十年。盡管癌癥通常起源于上皮細胞層，但是維持癌癥免疫平衡的免疫反應的實質和時空動力學尚不清楚。

2018年12月31日，來自澳大利亞墨爾本大學、西澳大學等在Nature發(fā)表題為“Tissue-resident memory CD8+T cells promote melanoma–immuneequilibrium in skin”的文章。該研究發(fā)現組織常駐記憶性CD8+T細胞促進皮膚黑色素瘤免疫平衡，有望為未來抗癌免疫療法的開發(fā)提供新的靶點。

在該研究中，科研人員在黑色素瘤移植小鼠模型中發(fā)現，組織常駐記憶性CD8+T細胞（TRM細胞）促進持久的黑色素瘤免疫平衡僅局限于皮膚的表皮層。約40%移植黑色素瘤細胞的小鼠在皮外接種后很長時間內沒有肉眼可見的皮膚損傷。腫瘤特異性表皮CD69+CD103+TRM細胞的產生與這種自發(fā)性疾病調控有關。

相比之下，缺乏TRM細胞的小鼠更容易發(fā)生腫瘤。盡管小鼠在整體上并未發(fā)現腫瘤，但在接種很長時間后，其皮膚表皮層常常會含有黑色素瘤細胞。小鼠活體成像顯示這些細胞受到TRM細胞的動態(tài)監(jiān)視。與黑色素瘤中免疫監(jiān)視的作用一致，在黑色素瘤接種前產生的腫瘤特異性TRM細胞能夠獨立于循環(huán)T細胞明顯抑制腫瘤的發(fā)展。

最后，TRM細胞的耗竭導致約20%患有隱性黑色素瘤的小鼠長出腫瘤，說明TRM細胞能積極地抑制癌癥的發(fā)展。該研究證明TRM細胞通過維持“癌癥免疫平衡”，在皮膚亞臨床黑色素瘤的免疫監(jiān)視中起重要作用。

7. Nature: 個性化疫苗可以增強免疫細胞對膠質母細胞瘤的反應

2018年12月19日，德國癌癥研究中心等科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Actively personalized vaccination trial for newly diagnosedglioblastoma”的文章，通過臨床試驗，發(fā)現個性化疫苗可以增強免疫細胞對膠質母細胞瘤的反應。

盡管免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)的應用是最近腫瘤治療領域的重大突破，但是目前膠質母細胞瘤患者并不能從中受益。普遍認為高突變負荷和對新表位的免疫反應是使用檢查點抑制劑治療成功的必要條件。膠質母細胞瘤內免疫細胞浸潤有限，并且這些腫瘤僅含有30-50個非同義突變。對腫瘤中全部抗原即非突變抗原和突變產生的新抗原的開發(fā)可能為低突變負荷腫瘤提供更有效的免疫治療方法。

在膠質瘤主動個性化疫苗聯盟（Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium, GAPVAC）的I期試驗GAPVAC-101中，科研人員將兩種腫瘤抗原的高度個性化的疫苗整合到標準治療中，以最大化利用新診斷的膠質母細胞瘤患者有限的靶空間。15例人白細胞抗原（HLA）陽性的膠質母細胞瘤患者（A*02:01或HLA-A*24:02）接受了一種來自預制的非突變抗原文庫的疫苗APVAC1的治療，隨后接受了優(yōu)先靶向新表位的APVAC2疫苗的治療。

個體化治療的基礎是個體腫瘤的轉錄組和免疫肽組的突變和分析。GAPVAC療法是可行的，并且具有poly-ICLC(polyriboinosinic-polyribocytidylicacid-poly-L-lysine carboxymethylcellulose)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor, GM-CSF)作為佐劑的疫苗顯示出良好的安全性和較強的免疫原性。非突變的APVAC1抗原引發(fā)中樞記憶CD8+ T細胞的持續(xù)反應。APVAC2主要誘導T helper 1型CD4+ T細胞對預測的新表位的免疫反應。該項研究有望為膠質母細胞瘤的治療提供新的研究策略。

8. Nature: 科學家發(fā)現癌癥驅動突變因素對食管上皮細胞年齡相關重塑的影響

老年正常組織的克隆擴增與癌癥的發(fā)生密切相關。然而，人們對擴增時間和危險因素的影響知之甚少。2019年1月2日，日本京都大學科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Age-related remodeling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers”的文章，發(fā)現癌癥驅動突變因素對食管上皮細胞年齡相關重塑的影響，有望揭示年齡、飲酒和吸煙等危險因素促進食管鱗狀細胞癌發(fā)生的機制。

在本研究中，科研人員對682個微量食道樣本進行了集中序列分析，發(fā)現在生理上正常的食道上皮中，攜帶癌癥驅動基因（主要是NOTCH1）突變的細胞在不斷進行年齡相關的克隆擴增，即細胞數量隨機體年齡的增長而增加，而飲酒和吸煙則大大加速了這一擴增過程。癌癥驅動突變細胞克隆在幼兒時期出現，隨著年齡的增長，其數量和體積不斷增加，并最終取代老年人幾乎全部的食道上皮。癌癥驅動突變細胞克隆對食管上皮的重塑可能會影響癌癥的發(fā)展，這是正常老化的必然結果，同時受到生活方式的影響。

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