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題目：Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives

譯名：糞菌移植在癌癥治療中的應(yīng)用：現(xiàn)狀及展望

期刊：International Journal of Cancer

發(fā)表時間：2018  IF：7.36

作者：陳丹鳳、吳靜怡、金多晨、王邦茂、曹海龍

單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科

研究成果

1、腸道微生物與癌癥的發(fā)生

近些年來，人們對腸道微生物在癌變過程中的作用有了越來越多的認識。腸道中的菌群失調(diào)和某些單個細菌可通過激活致瘤途徑、誘導(dǎo)炎癥和損傷宿主DNA等方式誘發(fā)或促進癌癥的發(fā)展。

? 一些細菌產(chǎn)生的或自身擁有的蛋白質(zhì)，可促進β-連環(huán)蛋白從E-鈣粘蛋白中分離出來，從而激活了參與致癌作用的β-連環(huán)蛋白信號通路。

? 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致來源于細菌的短鏈脂肪酸的含量降低。

? 腸道菌群失調(diào)可通過toll樣受體的微生物相關(guān)分子模式發(fā)揮促炎作用，從而導(dǎo)致促炎細胞因子的合成與釋放，促進癌變的發(fā)生。

? 許多細菌可通過釋放特定代謝物來破壞DNA誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。

2、癌癥中的特殊病原微生物

目前對幾種細菌及其促癌機制的研究主要集中在細胞和動物水平上，包括有毒代謝物的產(chǎn)生、腸道微環(huán)境的改變、致癌信號通路的誘導(dǎo)等。

? 幽門螺桿菌通過分泌毒力因子，可激活多條促癌信號通路，從而促進慢性胃炎和胃癌的發(fā)生發(fā)展。

? 脆弱擬桿菌分泌的脆弱擬桿菌毒素可引起腸道炎癥和結(jié)腸上皮細胞DNA的損傷，進而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。

? 大多數(shù)結(jié)腸癌組織中都存在革蘭氏陽性機會致病菌Sgg，且Sgg已被證明可以通過β-連環(huán)蛋白信號通路促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

? 致病性大腸桿菌產(chǎn)生的毒素參與腫瘤的發(fā)生。

? 在結(jié)腸腫瘤組織中富集的革蘭氏陰性口腔共生菌——具核梭桿菌（Fn）誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)，從而促進腫瘤細胞的增殖。此外，F(xiàn)n還可以誘導(dǎo)癌細胞自噬從而導(dǎo)致化療耐藥性與腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)。例如，健康對照組、結(jié)直腸腺瘤患者和CRC患者中的Fn豐度呈逐漸增加的趨勢，說明Fn在CRC早期診斷中具有潛在的應(yīng)用價值。

3、FMT在治療各種癌癥及癌癥相關(guān)并發(fā)癥中的應(yīng)用 

圖1 糞菌移植治療癌癥的可能機制

胃腸道癌：胃癌的發(fā)生與幽門螺桿菌和某些口腔微生物有關(guān)，包括Fn、微小小單胞菌和胃腸鏈球菌等。有研究表明，胃癌組織中胃腸鏈球菌、微小小單胞菌、咽峽炎鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌和Fn顯著富集，而幽門螺桿菌豐度顯著降低。CRC患者和健康個體的糞便菌群存在顯著差異，如患者中乳酸菌和雙歧桿菌等豐度降低，而葡萄球菌、梭桿菌和厭氧鏈球菌等豐度增加。

該團隊之前的研究發(fā)現(xiàn)，脫氧膽酸誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)在CRC的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要影響。同樣，有研究證實CRC患者FMT可以降低微生物多樣性，促進腸道腫瘤的形成。而健康小鼠FMT可以改善炎癥反應(yīng)，提高其對CRC的耐受性。

肝癌：腸道與肝臟通過門靜脈系統(tǒng)相互聯(lián)系，肝臟可通過門靜脈暴露于腸道微生物群中并提供腸源性內(nèi)毒素（如脂多糖和脫氧膽酸），因此腸道菌群失衡與慢性肝病和肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

FMT對肝病疾病的治療作用已在動物模型和臨床研究中得到證實。據(jù)報道，F(xiàn)MT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝，增加了腸道微生物的多樣性并改善動物模型的認知功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可以恢復(fù)晚期肝硬化患者抗生素誘導(dǎo)的微生物失調(diào)，提高認知能力，改善生活質(zhì)量。

胰腺癌：口腔微生物的組成在健康人與胰腺癌個體之間存在差異。胰腺癌組中，放線菌和牙齦卟啉單胞菌明顯增多，梭桿菌門和纖毛菌屬明顯減少。此外，胰腺癌組織中梭桿菌的高豐度與預(yù)后不良存在著獨立的關(guān)系，揭示口腔微生物可以作為一種特異、無創(chuàng)性的胰腺癌診斷標志物。

研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌患者FMT可以加速無菌小鼠的腫瘤進程，表明以微生物為靶點來治療胰腺癌具有非常重要的意義。

乳腺癌：目前關(guān)于腸道微生物群與乳腺癌之間直接關(guān)系的研究相對較少。Goedert等人發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，乳腺癌患者的糞便菌群組成發(fā)生改變，α多樣性顯著降低。同時，動物實驗表明益生菌可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，從而達到預(yù)防乳腺癌的目的。

黑色素瘤：兩種不同腸道微生物組成的小鼠（JAX和TAC）體內(nèi)黑色素瘤的生長及其對PD-L1免疫治療響應(yīng)具有顯著差異。同時，近期有研究發(fā)現(xiàn)微生物含量與免疫治療響應(yīng)之間存在顯著相關(guān)性，多形擬桿菌、普魯士尼茨菌和絲狀霍爾德曼氏菌在對腫瘤免疫治療響應(yīng)的患者中顯著富集。

將響應(yīng)治療的黑色素瘤患者的糞便轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)可以提高免疫治療的效果，而FMT在臨床中的效果正在研究中。因此，可以通過FMT移植健康的腸道微生物來增強黑色素瘤患者的抗腫瘤免疫能力。

艱難梭菌感染（CDI）：艱難梭菌感染是抗生素相關(guān)性腹瀉中最常見的原因，也是導(dǎo)致癌癥患者高發(fā)病率和死亡率的主要原因?；?、頻繁使用廣譜抗生素、長期住院、免疫抑制等因素破壞腸道內(nèi)菌群平衡，造成原發(fā)性和復(fù)發(fā)性CDI的發(fā)生。2013年，F(xiàn)MT被納入治療復(fù)發(fā)性CDI的指南，其有效率可達90%以上。此外，膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)也是FMT治療CDI的機制之一。

放射性腸炎：放射治療是癌癥治療的一個主要的方法，但由于其可能引起嚴重的組織損傷等副作用使它的應(yīng)用受到了限制。小腸上皮細胞對輻射敏感性高和較高的周轉(zhuǎn)率使其成為輻射性損傷的主要部位。輻照小鼠FMT加重了無菌小鼠的輻射損傷，而健康小鼠FMT顯著緩解了輻射誘導(dǎo)的胃腸道綜合征，提高了輻照小鼠的存活率。因此，F(xiàn)MT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護劑以便改善預(yù)后。

移植物抗宿主?。?/strong>由于移植后異體供者移植物中的T淋巴細胞攻擊宿主健康組織導(dǎo)致的移植物抗宿主病（GVHD），是造血干細胞移植（HSCT）相關(guān)死亡的主要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性是異基因HSCT新的獨立預(yù)后因素。異基因HSCT會造成腸道菌群失衡，多樣性下降，而腸道多樣性較高的患者預(yù)后較好，生存時間較長。2016年Kakihana K首次成功地將FMT應(yīng)用于腸內(nèi)急性GVHD治療中，發(fā)現(xiàn)接受FMT后，3例達到完全緩解，1例達到部分緩解。

4、FMT的安全性

FMT作為一種新興的治療方法，由于糞菌組成和致病性不明，且涉及到倫理問題，故該方法一直備受爭議。另外，由于該技術(shù)應(yīng)用時間較短，還缺乏長期的安全性研究，因此，對FMT后的患者進行密切的跟蹤和仔細的記錄顯得尤為重要。雖然FMT可以取得一些有效的臨床效果，但從以往發(fā)表文章的結(jié)果中可以看到，F(xiàn)MT后的受體仍然可能會發(fā)生嚴重的副作用。因此，我們還需要高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)來進一步研究FMT的實用性和有效性。

5、結(jié)論與展望

FMT不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌癥癥狀，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用。腸道微生物與癌癥的關(guān)系為癌癥的診斷和治療提供了新的思路，然而，F(xiàn)MT治療的有效性尚缺乏高質(zhì)量的大樣本隨機對照研究，相信隨著腸道微生物學(xué)的快速發(fā)展，F(xiàn)MT將成為一種有前景的癌癥治療方法。

供稿：黨芳芳

編輯：魯淑妮