肺癌依舊是世界上致死率最高的癌癥。眾所周知抽煙是罹患肺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但是據(jù)以往數(shù)據(jù)研究研究顯示遺傳因素大概占了18%左右。目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了很多肺癌的易感位點(diǎn)，例如CHRNA3、CHRNA5、 TERT這些基因，但是多數(shù)的易感位點(diǎn)的遺傳性還沒有被解釋清楚。因此本篇對歐洲血統(tǒng)的14803個(gè)肺癌患者和12262個(gè)對照基于OncoArray平臺進(jìn)行基因分型，并整合已經(jīng)發(fā)表的肺癌數(shù)據(jù)總共29266個(gè)肺癌患者和56450個(gè)對照進(jìn)行GWAS分析。研究發(fā)現(xiàn)18個(gè)顯著的易感位點(diǎn)，其中新發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)有10個(gè)。新發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)在不同的肺癌組織亞型上出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性，其中4個(gè)位點(diǎn)與所有的肺癌相關(guān)聯(lián)，6個(gè)位點(diǎn)與肺腺癌相關(guān)聯(lián)。采用1425個(gè)正常肺組織樣品，在eQTL（Gene expression quantitative trait locus）分析中發(fā)現(xiàn)三個(gè)候選基因：RNASET2、 SECISBP2L 、 NRG1。綜上所述，深入研究目標(biāo)基因可以為更深入的了解研究肺癌病理學(xué)提供可能。

分析1：

1. 分析條目及方法：

1.  樣品基因分型（基于OncoArray 基因分型平臺）

2.  邏輯回歸分析突變和肺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

3.  樣品：過濾后使用的數(shù)據(jù)：14803個(gè)肺癌樣品+12262個(gè)對照樣品（歐洲血統(tǒng)）

分析2：

1. 分析條目及方法：

   OncoArray結(jié)果數(shù)據(jù)+以往發(fā)表過的肺癌數(shù)據(jù)，整合分析（GWAS）

2.  樣品：29266例肺癌樣品+56450例對照（歐洲血統(tǒng)），詳見表1.

3.  結(jié)果：

1.   不同的肺癌組織亞型之間的genetic architecture差異明顯。（見圖1）

2.  GWAS分析得到18個(gè)位點(diǎn)突變達(dá)到顯著相關(guān)水平，其中10個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的。

3.  10個(gè)新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)有4個(gè)是與所有肺癌相關(guān)聯(lián)，6個(gè)與肺腺癌相關(guān)。（見圖1）。

   

   表1  過濾之后分析使用數(shù)據(jù)的人口特征情況

圖1   曼哈頓圖展示不同肺癌組織亞型的患癌風(fēng)險(xiǎn)

分析3：

1.  分析條目及方法：

1.  分析18個(gè)易感位點(diǎn)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,主要有以下幾個(gè)方面：

2.  易感位點(diǎn)與正常肺組織基因表達(dá)量相關(guān)性分析。（正常組織樣品量n=1425）

3.  易感位點(diǎn)與基因組注釋信息相關(guān)性分析。

4.  易感位點(diǎn)與吸煙習(xí)慣相關(guān)性分析。

5.  易感位點(diǎn)與Fagerstr?m 檢測尼古丁依賴性的相關(guān)性分析。

6.  顯著突變的SNP位點(diǎn)與肺功能的相關(guān)性分析。

2. 結(jié)果：

1. 4個(gè)和所有肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的易感位點(diǎn)

   1p31.1：rs71658797 (odds ratio (OR) = 1.14, 95% confidence interval (CI) = 1.09 ~ 1.18, P = 3.25 × 10^-11), 在FUBP1–DNAJB4基因附近。

   6p27：rs6920364 （OR = 1.07 ，95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 1.3 × 10^-8) ，在不同吸煙習(xí)慣患者中的異質(zhì)性非常小?？梢詤f(xié)同調(diào)節(jié)RNASET2基因。實(shí)驗(yàn)表明，隨著RNASET2基因表達(dá)量的上調(diào)患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。（見圖2）

   8p21： rs11780471 (OR = 0.87, 95% CI = 0.83 ~ 0.91, P = 1.69 × 10^-8)，這個(gè)位點(diǎn)協(xié)同CHRNA2基因（煙堿性膽堿能受體的家族成員之一）的表達(dá)（見圖3b），并且局限于小腦（見圖3c）。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶這個(gè)位點(diǎn)突變的患者更傾向于是吸煙者和早年就開始吸煙的人（見圖3d），意味著該位點(diǎn)可能通過影響吸煙行為而與肺癌相關(guān)。

   15q21：rs66759488 (OR = 1.07, 95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 2.83 × 10^-8)，基因注釋顯示與rs66759488相關(guān)的突變基因會影響SEMA6D基因，但是eQTL研究沒有明確的相關(guān)性，并且在吸煙習(xí)慣和肺功能上都沒有主要的影響。

2. 6個(gè)與肺腺癌相關(guān)的易感位點(diǎn)

15q21: rs77468143(OR = 0.86, 95% CI = 0.83 ~ 0.89, P = 1.7 × 10^-16),這個(gè)位點(diǎn)協(xié)同CISBP2L基因的表達(dá)量，基因風(fēng)險(xiǎn)與此基因的下調(diào)表達(dá)相關(guān)（見圖2）。實(shí)驗(yàn)表明rs77468143與肺功能相關(guān)。

8p12：基因表達(dá)量分析顯示和肺腺癌相關(guān)，rs4236709協(xié)同NRG1基因。8p12發(fā)生的體細(xì)胞易位通常與NRG1的異常激活有關(guān)聯(lián)，它的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與NRG1的表達(dá)下調(diào)相關(guān)。（見圖2）。

10q24, 20q13.33：rs11591710 (10q24) 和 rs41309931 (20q13.33) 在BFC1 和RTEL1基因附近， rs7705526 在TERT基因附近。這些基因都與端粒長度相關(guān)。GWAS研究表明，長端粒且攜帶這些突變位點(diǎn)的人群更容易患肺腺癌。

11q23.3 ：rs1056562 (OR = 1.11, 95% CI = 1.07 ~ 1.14, P = 2.8 × 10^-10)，rs1056562與AMICA1和MPZL3基因的表達(dá)相關(guān)，但是這些基因并沒有和突變的等位基因有明顯的一致關(guān)系。（見圖2）

9p21.3：rs885518 (OR = 1.17, 95% CI = 1.11 ~ 1.23, P = 1.0 × 10^-9)，9p21.3包含CDNK2A等多個(gè)與多種癌癥相關(guān)基因。

圖2    散點(diǎn)圖分別展示6q27, 15q21.1, 8p12 , 11q23.3四個(gè)易感位點(diǎn)與肺癌和肺cis-eQTLs的相關(guān)性

圖3    8p21 肺癌易感位點(diǎn)在eQTL與吸煙習(xí)慣方面的研究

1. 本文闡明了12.3%的已發(fā)表的家族風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)肺癌易感位點(diǎn)。

2. 不同肺癌組織亞型中存在很大的異質(zhì)性。

3. 研究易感位點(diǎn)區(qū)域的目標(biāo)基因，并發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證新的易感位點(diǎn)，這些工作將有助于深入的研究肺癌病理學(xué)。

參考文獻(xiàn)：

[1] James D McKay, Rayjean J Hung, Younghun Han, et, al. [J].Nature Genetics, 2017.06 : Published online.