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由表及里看腫瘤，皮肌炎與腫瘤有啥關系？ 文｜王小冬 浙江省麗水市人民醫(yī)院風濕免疫科 來源｜醫(yī)學界風濕免疫頻道 01 病例回顧 ■ Q女士，70歲，因“皮疹半年，全身乏力2月”入院 現(xiàn)病史：患者半年前無明顯誘因出現(xiàn)頸部紅色皮疹，伴瘙癢，后逐漸出現(xiàn)兩側(cè)眼瞼、發(fā)際邊緣、手背等多處皮疹，皮疹表面可見少許脫屑。2個月前起出現(xiàn)全身乏力。 典型體征：雙眼瞼上緣、發(fā)際緣、頸部可見水腫性、紫紅色皮疹。雙手掌指關節(jié)背側(cè)、雙手近段指間關節(jié)背側(cè)、雙側(cè)肘部伸面可見紅色斑丘疹，皮疹面存在破損及鱗屑樣改變。四肢肌肉腫脹明顯，無擠壓痛。四肢肌力IV級，肌張力正常。 重要輔助檢查：甲狀腺功能、免疫球蛋白、補體正常。血生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶66U/L，乳酸脫氫酶484U/L，磷酸肌酸激酶482U/L，肌酸激酶同功酶30.7U/L。腫瘤標志物（女性10項）：糖鏈抗原CA72-4 22.6U/mL，癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原125、糖鏈抗原199等均正常。類風濕因子、抗核抗體系列陰性。肌炎抗體譜：抗轉(zhuǎn)錄中介因子（TIF）-1γ抗體IgG陽性。 胸部高分辨率CT：右肺上葉實性小結(jié)節(jié)，兩肺下葉及左肺上葉少許纖維化灶。 肌電圖：雙側(cè)正中神經(jīng)掌－腕段傳導速度減慢（右側(cè)明顯）。 婦科B超：絕經(jīng)后子宮，宮腔少量積液。 PET-CT： 1.左側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)，子宮-直腸凹陷結(jié)節(jié)，氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高，考慮左附件惡性腫瘤伴轉(zhuǎn)移可能；2.全身皮膚及軟組織FDG代謝普遍增高。 盆腔MRI：子宮直腸陷窩、盆腔左側(cè)可疑結(jié)節(jié)。 子宮后穹窿B超引導下穿刺活檢病理報告：（盆腔腫塊穿刺組織）纖維組織內(nèi)見少量腺樣、乳頭狀異型細胞巢，結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化結(jié)果，符合轉(zhuǎn)移性或浸潤性癌（首先考慮漿液性癌）。 診斷：無肌病性皮肌炎，卵巢惡性腫瘤。 02 皮肌炎與腫瘤關系密切 眾所周知，皮肌炎與腫瘤之間存在關聯(lián)。20世紀70年代就有文獻報道皮肌炎患者中癌癥的發(fā)病率是一般人群的5-7倍。 研究發(fā)現(xiàn)，成人“癌癥相關性肌炎”同抗TIF-1γ的抗體、抗核基質(zhì)蛋白（NPX）-2的抗體相關。TIF-1蛋白在腫瘤發(fā)生中起著關鍵性作用，TIF-1抗體很可能是由于體內(nèi)出現(xiàn)異?？鼓[瘤免疫而產(chǎn)生的。 抗TIF-1抗體是皮肌炎特異性抗體，其靶向抗原為TIF-1家族蛋白，包括抗TIF1-α、抗TIF1-β、抗TIF1-γ抗體三種亞型。抗TIF-1抗體在成年和兒童患者中均可出現(xiàn)，成年型多發(fā)性肌炎/皮肌炎出現(xiàn)頻率為13%-31%，幼年型皮肌炎出現(xiàn)頻率為22%-29%。 Meta分析發(fā)現(xiàn)，抗TIF-1抗體對腫瘤相關皮肌炎有重要的診斷價值，合并靈敏度為78%，合并特異度為89%。所以，當皮肌炎患者血清出現(xiàn)抗TIF-1抗體時，應進行腫瘤篩查，以便及早發(fā)現(xiàn)和了解腫瘤情況。 典型皮肌炎皮疹示例，圖片來自網(wǎng)絡 03 抗TIF-1抗體陽性皮肌炎患者特征及與腫瘤相關性 抗TIF-1抗體陽性者常表現(xiàn)為嚴重且廣泛的皮膚受累。一些患者表現(xiàn)出手掌角化過度性丘疹、銀屑病樣病變及由色素減退和毛細血管擴張所致的紅白斑塊，而肌肉病變往往輕微，甚至可見到無肌肉病變。在幼年型皮肌炎中，還可以見到鈣質(zhì)沉積癥。 抗TIF-1抗體是幼年型皮肌炎中最常見的肌炎特異性自身抗體，陽性率大概50%。然而，兒童中抗TIF1-γ（及抗NXP2）陽性與惡性腫瘤沒有明顯相關性，而是與皮膚受累密切相關，且更容易見到鈣質(zhì)沉積癥。因而幼年型皮肌炎不需要常規(guī)排查惡性腫瘤，除非起病時出現(xiàn)血細胞減少、缺乏典型皮疹、淋巴結(jié)腫大等不尋常特征。 抗TIF-1抗體陽性皮肌炎成人發(fā)生惡性腫瘤的風險不一致。據(jù)文獻報道，40歲以下抗TIF1-γ陽性皮肌炎成年患者惡性腫瘤風險并沒有增加，而對于大于40歲抗TIF1-γ陽性皮肌炎成年患者，則有75%幾率發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，而且年齡越大，發(fā)生惡性腫瘤的概率越大。 04 合并惡性腫瘤的皮肌炎患者其他特征 與惡性腫瘤風險增加相關的其他因素包括：肌肉活檢中存在毛細血管損傷的證據(jù)，皮膚壞死，皮膚白細胞分裂性血管炎，發(fā)病時年齡偏大，男性，吞咽困難。 當皮肌炎患者伴有間質(zhì)性肺疾病時，惡性腫瘤的發(fā)生率較低。在治療過程中，如果出現(xiàn)任何難以用炎性肌病解釋的新體征或癥狀，則應警惕惡性腫瘤的可能性。 惡性腫瘤發(fā)生高峰期 惡性腫瘤被診斷的高峰期是炎性肌病診斷前2年內(nèi)或診斷后2年內(nèi)。 有數(shù)據(jù)顯示，診斷后第1年內(nèi)炎性肌病患者的癌癥風險增加至一般人群的6倍，第2年內(nèi)該風險較第一年有所降低。在2年之后的隨訪中，皮肌炎患者的腫瘤發(fā)病率與一般人群則沒有顯著差異，所以診斷炎性肌病后連續(xù)監(jiān)測2-3年似乎是合理的。 對于皮肌炎或多發(fā)性肌炎診斷后已過數(shù)年的患者，除非出現(xiàn)提示潛在惡性腫瘤的特異性體征或是炎性肌病在一段緩解期后復發(fā)，否則不需要再做連續(xù)性腫瘤篩查。但是，卵巢癌是一個例外，皮肌炎發(fā)病第5年仍有診斷卵巢癌的報道，對于女性皮肌炎患者應加強婦科方面監(jiān)測至少5年。 05 炎性肌病容易合并哪些類型腫瘤？如何篩查？ 宮頸、肺、卵巢、胰腺、膀胱及胃的腺癌約占炎性肌病相關性癌癥的70%。數(shù)項研究表明，卵巢癌的風險可能會顯著增加。 腫瘤篩查時應根據(jù)性別、年齡、地域等特征，詳細詢問病史，認真完成包括乳房、直腸指檢等在內(nèi)的體格檢查。輔助檢查手段包括血常規(guī)、急性時相反應蛋白、糞便隱血、腫瘤標志物（如CA125、CA19-9及癌胚抗原）、消化內(nèi)鏡、影像學（如胸腹部CT、乳腺鉬靶、盆腔CT/MRI等）。有報道稱，雖然癌胚抗原異常，但密切隨訪未發(fā)生惡性腫瘤。對于高度懷疑腫瘤，但常規(guī)手段檢測不能發(fā)現(xiàn)腫瘤的，可借助于FDG-PET/CT篩查。 參考文獻 [1]惡性腫瘤相關的炎性肌病患者自身抗體研究進展.魏妙妙,蒲傳強.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(10):802-805. [2]肌炎特異性自身抗體研究進展.李柳冰,吳嬋媛,王遷.中華內(nèi)科雜志,2017,56(12):958-961. [3]Autoantibodies in myositis.Neil J.McHugh,Sarah L.Tansley.NATURE [4]REVIEWS.RHEUMATOLOGY,2018,14(5):290-302. [5]Barnes BE, Mawr B.Dermatomyositis and malignancy.A review of the literature.Ann Intern Med,1976,84:68. [6]Buchbinder R,Forbes A,Hall S,et al.Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy.A population-based cohort study.Ann Intern Med,2001,134:1087. [7]Whitmore SE, Rosenshein NB,Provost TT Ovarian cancer in patients with dermatomyositis.Medicine (Baltimore),1994,73:153. [8]Hill CL,Zhang Y, Sigurgeirsson B,et al.Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis:a population-based study.Lancet,2001,357:96. [9]Fiorentino DF,Chung LS,Christopher-Stine L,et al.Most patients with cancer-associated dermatomyositis have antibodies to nuclear matrix protein NXP-2 or transcription intermediary factor 1γ.Arthritis Rheum,2013,65:2954. |
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