《中國麻醉與鎮(zhèn)痛》雜志2004-03－235
“神經(jīng)病理性疼痛”在本質上與“傷害感受性疼痛”有所不同。傷害感受性疼痛由傷害感受器被激活（介導）并沿固定的通路傳遞電化學沖動到達較高級的背角中樞而引起，其傳入有害沖動的調節(jié)發(fā)生在脊髓水平。神經(jīng)病理性疼痛則與之相反，其出現(xiàn)可提示體內已有神經(jīng)組織損害，雖沒有固定的通路，但原先存在的通路可能已遭損壞。受損神經(jīng)元或高級神經(jīng)元的自然放電，與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生有著密切的關系，鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，這些改變可以持續(xù)很久 資料來源 :醫(yī) 學 教 育網(wǎng) 。盡管傷害感受性與神經(jīng)病理性疼痛有著上述的基本不同，但各自分擔著某些傳導、傳遞和調節(jié)生理進程方面的工作。 醫(yī)學 教育網(wǎng)搜集整理
傷害感受器通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞有害沖動，與非傷害性感受器的傳遞不同。傷害感受器傳遞有害沖動有兩個特點：①刺激閾值比非傷害感受器者高；②有“致敏”可能。致敏是指刺激閾值降低而對該刺激的反應程度增加。末梢傷害感受器和中樞傷害感受器都可能被致敏。
關于中樞致敏或背角神經(jīng)元反應上調已有較多的描述。興奮性氨基酸（谷氨酸和天門冬氨酸）和神經(jīng)肽（P物質、降鈣素相關基因肽和神經(jīng)激肽A）的釋放分別激活AMPA和NK-1受體。這些受體的激活可為NMDA受體激活作準備。NMDA受體激活可以耦聯(lián)釋放第二信使，從而引起脊髓背角內廣動力范圍型神經(jīng)元改變。這些改變包括激發(fā)加大和持續(xù)時間增加，激發(fā)閾值降低和感受區(qū)域擴大，其影響可引起長時間強化，從而導致慢性疼痛狀態(tài)的產生[1]。
目前用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物已有較多，本文從疼痛發(fā)生機理出發(fā)，探討治療神經(jīng)病理性疼痛的較適宜藥物。采用抑制末梢和（或）中樞致敏的藥物，以及調節(jié)下行抑制系統(tǒng)的藥物，可以治療神經(jīng)病理性疼痛。下文將可能有效的藥物進行機械分類，期望對大量模糊的認識得到進一步了解。
1 抑制外周致敏的藥物 資料來源 :醫(yī) 學 教 育網(wǎng)
除新穎的膜穩(wěn)定劑oxcarbazepine外，多數(shù)屬于較為古老的藥物，藉其通過某種方式影響鈉通道，同時伴以其它電生理鎮(zhèn)痛機制而生效。
1.1 苯妥英鈉通過改變鈉、鈣、鉀離子流過各自的通道而穩(wěn)定細胞膜。有報道苯妥英鈉可刺激纖維母細胞，從而引起牙齦增生、葉酸缺乏和維生素K、D缺乏性貧血和神經(jīng)病變，還可抑制胰島素分泌而引起高血糖癥。苯妥英鈉如同其它膜穩(wěn)定劑一樣，可引起多毛癥、共濟失調、復視和惡心嘔吐等合并癥[2]。 資料來源 :醫(yī) 學 教 育網(wǎng)
1.2 卡馬西平通過改變鈉、鉀離子流而穩(wěn)定細胞膜。有趣的是，其結構與古老的三環(huán)類抗抑郁藥－丙米嗪（imipramine）相似,是當前被重用的一種膜穩(wěn)定劑，但有可能引起嚴重副反應，如肝功能障礙和全血細胞血質失調。因此，在使用卡馬西平時應監(jiān)測全血細胞計數(shù)和肝功能檢查?？R西平還可引起共濟失調、皮疹、鎮(zhèn)靜、復視和惡心[2]。
1.3 Oxcarbazepine一種新穎的膜穩(wěn)定劑，減緩鈉通道的恢復速率，限制反復激發(fā)末梢神經(jīng)元，也影響高閾值的N型和P型鈣通道；通過谷氨酸傳遞的減少可抑制中樞高敏[3]。Oxcarbazepine的結構與卡馬西平相關，屬酮基類似物，但兩者的藥物代謝是不同的。Oxcarbazepine通過細胞溶質酶代謝而形成一水化物衍生物，具有藥理活性，但已不引起酶誘導?？R西平通過氧化形成環(huán)氧化物，其副作用與此有關[3]。Oxcarbazepine用于疼痛治療的研究，目前尚未獲得FDA認證。零星的報道指出，Oxcarbazepine用于疼痛治療是有效的，病人容易耐受，副反應較小，因此引人關注。
1.4 拉莫三嗪（lamotrigine）通過阻斷電壓門控鈉通道而抑制末梢神經(jīng)元致敏，也通過減少中樞神經(jīng)遞質如谷氨酸、天門冬氨酸、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸（GABA）的釋放而抑制中樞超敏化。具有皮疹副作用，發(fā)生率為5%，采取緩慢滴注用藥可降低其發(fā)生率。有些病人的皮疹并不集結，是否能繼續(xù)使用，有待進一步研究。較嚴重的并發(fā)癥有發(fā)熱、關節(jié)痛和嗜酸性粒細胞增多，罕見的并發(fā)癥有Stevers-Johnson綜合癥。當拉莫三嗪與丙戊酸（valproic acid）合用時，皮疹發(fā)生率降低。其它與拉莫三嗪相關的副反應有頭痛、惡心、嘔吐、復視和共濟失調[4]。拉莫三嗪與某些藥物之間存在著明顯的相互作用，與苯巴比妥、苯妥英鈉或卡馬西平合用時，酶誘導增強，拉莫三嗪的代謝加速。因此，在合用時拉莫三嗪劑量需加大。丙戊酸減慢拉莫三嗪的代謝，因此其劑量可減少。
1.5 托吡酯（topiramate）是新型膜穩(wěn)定劑，影響末梢神經(jīng)致敏，明顯影響電壓門控式鈉通道，也有中樞作用，其機理為：①影響谷氨酸鹽的傳遞；②通過與非苯二氮卓類受體的相互作用，增強GABAA受體作用。托吡酯用于治療神經(jīng)病理性疼痛是有前途的，但許多隨機、雙盲對照研究的結果是相反的，且可引起體重減輕。托吡酯用于治療偏頭痛可能是有效的。有關托吡酯的適應癥問題正在研究之中。
1.6 美西律（mexiletine）美西律與利多卡因屬同類藥，與局麻藥一樣會影響鈉通道，但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的結果是多樣的或令人失望[5]，且有導致心律失常的風險。美西律總劑量不應超過10mg/kg，對標準治療無效或不能耐受的病人最為適應。美西律用于治療神經(jīng)病理性疼痛時，提倡先使用局麻藥靜脈持續(xù)輸注治療，然后將口服美西律作為后續(xù)治療的一種方法。在神經(jīng)病理性疼痛的臨床治療和實驗研究中，施行局麻藥治療已有很長的歷史，常用藥物有利多卡因或2-氯普魯卡因（2-choloroprocaine）[6]。目前對大量靜脈局麻藥的治療，尚未建立藥代動力學模型，因此，在治療中需要監(jiān)測局麻藥毒性，特別對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒需要嚴密監(jiān)測，常見的癥狀有口干、不孕和眩暈。對已服用妥卡尼（tocainide）治療的病人，如果再使用妥卡尼靜脈滴注，待達到鎮(zhèn)痛程度時常會出現(xiàn)全血細胞減少和間質性肺炎副作用。因此，有人推薦采用美西律較好。
1.7 經(jīng)皮吸收利多卡因貼劑（5％）用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果可稱滿意。貼劑大小為10×14cm2 ，內含水化利多卡因700mg?？筛鶕?jù)病人疼痛面積的大小，剪下相同面積的貼片再予使用。只能用于完整的皮膚，以防止全身血藥水平過高。每日最多使用3次貼片，每貼12h后，需停用12h后再貼。貼劑中的利多卡因可穿透表皮至真皮層，通過阻滯鈉通道，降低受損傳入神經(jīng)活動，達到鎮(zhèn)痛效果，但不伴有感覺遲鈍或感覺缺失。許多病人對正常的刺激如觸摸或溫度，不致引起疼痛，但對于神經(jīng)病理性疼痛病人則可能引起異常的疼痛反應。因此貼膜本身對這類病人也可能成為機械刺激源。貼片中的利多卡因吸收入血的量，與貼片的應用持續(xù)時間和覆蓋面積有關。按上述用藥方法，約有3%±2%的利多卡因被吸收入血。最高的利多卡因血藥水平可達0.1μg/ml。利多卡因貼劑的副反應很少，故病人容易很好耐受。最常見的副反應是皮疹（5.7%），但多數(shù)屬輕微，且為時短暫。利多卡因貼劑用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的研究正在進行中，無疑是一個很大的進展[7]。
2 下行抑制性輸入的調節(jié)藥
下行抑制性輸入的調節(jié)藥即抗抑郁藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressants，TCAs）、雜環(huán)類抗抑郁藥（heterocyclics）、5-羥色胺特異性重吸收抑制藥（serotonin-specific reuptake inhibitors，SSRIs）、單胺氧化酶抑制藥和鋰藥。
2.1 三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）是臨床最常用的古老抗抑郁藥，由三個環(huán)組成，置換反應發(fā)生在中間環(huán)。雜環(huán)類抗抑藥是第二類較古老的抗抑郁藥，結構中不含三環(huán)。三環(huán)類藥和雜環(huán)類藥的鎮(zhèn)痛和抗抑郁效應是通過阻斷突觸前5-羥色胺和腎上腺素的再攝取而獲得。SSRIs是新穎抗抑郁藥,副作用相對較輕,用于治療抑郁癥無疑一個巨大進步,但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果則相對較差[8]。單胺氧化酶抑制藥用于治療神經(jīng)病理性疼痛，已證明無效?？挂钟羲幱糜谔弁粗委?，最好只限用于心理健康的病人。鋰藥在預防偏頭痛方面的效果一般較好，但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果則甚小。
2.2 與對雜環(huán)類抗抑郁藥的研究，目前對三環(huán)類抗抑郁藥的研究較為透徹，但用于治療神經(jīng)病理性神經(jīng)痛都認為是有效的。TCAs結構上的母體化合物叔胺基被代謝成季胺后，其副反應減少。如阿米替林被代謝為甲阿米替林（nortriptyline）；丙米嗪（imipramine）代謝為地昔帕明（desipramine）后，其副反應都比其母體化合物者為小。奇怪的是，所有三環(huán)類藥物都引起鎮(zhèn)靜作用，但地昔帕明則可出現(xiàn)異常興奮。因此，地昔帕明不適用于失眠癥病人。
2.3 三環(huán)類抗抑郁藥實質上是兒茶酚胺重吸收泵的抑制劑，并阻滯5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收。三環(huán)類抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用可在用藥后即時產生，而其抗抑郁作用一般都在用藥后1～4周才能見效。因此，在治療神經(jīng)病理性疼痛時有可能采用快速滴注TCAs治療，但快速滴注的副反應無疑會變得更明顯。在治療神經(jīng)病理性疼痛時，達到鎮(zhèn)痛效果的血藥水平，與抗抑郁作用的血漿水平無關。病人口服TCAs后，其清除速率有個體差異性，因此，達到血藥水平的變量各人也不同。有關三環(huán)類抗抑郁藥應用中，欲達到鎮(zhèn)痛作用的血藥水平概念是錯誤的。但是，監(jiān)測血漿或血藥水平還是需要的，因為可以及時發(fā)現(xiàn)其潛在毒性。TCAs用于治療情感障礙的劑量范圍已較明確。
2.4 三環(huán)類和雜環(huán)類抗抑郁藥具有一定的副反應，由此也限制了它們在疼痛治療領域的應用。常見的副反應包括口腔干燥、視覺調節(jié)障礙、便秘、尿潴留和胃排空減緩，其機理與①抗膽堿能影響；②抗組胺作用；③α1-腎上腺素能阻滯等有關。以膽堿能的影響最為常見，病人往往長時間存在口干，但可以忍受。三環(huán)類抗抑郁藥禁用于閉角性青光眼病人，對良性前列腺增生病人有可能加重尿潴留，需加注意。三環(huán)類抗抑郁藥最常見的副反應是鎮(zhèn)靜，繼發(fā)于對H1受體的阻滯，但在長時間應用后病人可適應這種鎮(zhèn)靜，就像適應口干一樣。因為其抗α1-腎上腺素能受體阻滯作用，有可能發(fā)生直立性低血壓，但比較罕見，通常都發(fā)生在老年病人。其它的副反應有對光敏感、黃疸及體重增加。
3 阿片類藥
阿片受體可分μ、β和κ幾種類型。對阿片受體的影響是由許多第二信使系統(tǒng)所介導，一致認為屬抑制性，可增加鉀離子流，或減少鈣傳導，從而導致興奮性神經(jīng)遞質的釋放減少。有關阿片類藥是否適用于神經(jīng)病理性疼痛的治療問題，至今一直存在著爭議。較長時間來認為，阿片類藥不適用于神經(jīng)病理性疼痛治療。但有少數(shù)雙盲法臨床觀察則認為采用阿片類藥治療有效[9]，但僅是描述性的，其資料也嫌勉強，因此不足以評估阿片類藥治療神經(jīng)病理性疼痛的相應價值。目前認為阿片類藥在治療神經(jīng)病理性疼痛方面可以生效，但不宜列為首選用藥。
3.1 嗎啡Rowbotham等對帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人施行利多卡因和嗎啡靜脈輸注治療，采用隨機雙盲法研究，結果是利多卡因和嗎啡可降低疼痛強度，緩解疼痛，值得注意的是，其異常疼痛也隨之消失[22]。
3.2 氧可酮（Oxycodone）氧可酮是一種麻醉性鎮(zhèn)痛藥。Watson等對50例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人應用氧可酮治療，采用隨機雙盲8周的交叉試驗，每周增加劑量，至最大30mg/12h，結果是氧可酮可緩解所有類型的疼痛，但有一定數(shù)量病人出現(xiàn)便秘、惡心和鎮(zhèn)靜等副作用[23]。
3.3 曲馬多（tramadol）是一種新型的μ受體激動劑，其效應強度比嗎啡小1/5～1/10，與嘜啶（meperidine）的強度相似。曲馬多系通過非阿片類受體介導，抑制5-羥色胺和腎上腺素重吸收，從而產生鎮(zhèn)痛作用。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用主要來自對兒茶酚胺泵的抑制，使用納洛酮僅能拮抗其30%的效應。有一份多中心的隨機雙盲對照試驗指出，曲馬多對131例糖尿病神經(jīng)病理性疼痛治療有效，滴定曲馬多的劑量每天至400mg，疼痛強度明顯下降，生理和社會功能也有所提高。曲馬多有明顯的副反應，15%病人出現(xiàn)便秘、頭昏；也可誘發(fā)癲癇發(fā)作；與抗抑郁藥合用時，也可誘發(fā)癲癇。
4 抑制中樞致敏藥
4.1 加巴噴丁（gabapentin）用于治療神經(jīng)病理性疼痛，是一個很大進展，證明有效，真正的優(yōu)點在于副反應較少，其作用來自于電壓依賴性鈣通道效應的介導，但其結合與疼痛消失之間的因果關系尚未確立。加巴噴丁也可引起鈉通道阻滯。加巴噴丁與GABA的結構相似，但并不與GABA受體結合，可影響GABA的合成和釋放，但不影響GABA的重吸收和代謝。此外，GABA拮抗劑不影響加巴噴丁對抗異常疼痛的效應；加巴噴丁與NMDA受體之間也無相互作用。加巴噴丁減輕疼痛的作用機制仍然未明，可能與電壓依賴性鈣通道結合有關[12]?？诜影蛧姸〉奈章屎芨?，因其血漿蛋白結合率很低（<3%）。潛在的藥物相互作用也較低。它具有穿透血腦屏障相當強的能力，口服給藥后腦脊液（CSF）中的藥物濃度接近血漿濃度的20%。加巴噴丁以原型從腎排泄，因此對腎臟疾患病人的使用應該小心。加巴噴丁在鎮(zhèn)痛方面存在封頂效應，這與腸內主動轉動泵對加巴噴丁的吸收速率存在著限制有關，如果已經(jīng)達到飽和程度時，增加加巴噴丁劑量也不會增加其效果。加巴噴丁的副反應較少，頭昏較為常見，引起鎮(zhèn)靜、共濟失調、胃腸功能失調或疲勞，有不到1%的病人可出現(xiàn)焦慮（或發(fā)作恐慌）和胸痛。
4.2 阿片類藥的異構體左旋異構體對鎮(zhèn)痛有效，而右旋異構體的活性則小許多倍。某些右旋異構體是NMDA拮抗劑，則有一定的鎮(zhèn)痛作用。
4.2.1 右美沙芬（dextro-methorphan）是鎮(zhèn)咳藥，是阿片類鎮(zhèn)痛藥左嗎南甲基乙醚（methylether of levorphanol）的右旋異構體，用于治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛治療，經(jīng)驗證具有鎮(zhèn)痛效果，其劑量可增加至每日960mg，平均劑量為381mg/天，疼痛可每天減輕24%，其不良反應有鎮(zhèn)靜、頭昏和頭暈[13]。
4.2.2 美沙酮是右旋異構體，具有NMDA拮抗作用，與其他阿片類藥相比，欣快感相對不存在。但由于它常被用于靜脈注射戒毒而遭到社會排斥。因此，在美國生產的美沙酮為消旋混合物，在歐洲則生產其左旋異構體。
4.2.3 肉毒桿菌毒素A型血清是治療神經(jīng)病理性疼痛的新型神經(jīng)調節(jié)劑。肉毒桿菌毒素A型血清與膽堿能末梢受體結合，減少內在化輕鏈及SNAP-25蛋白分裂，抑制突觸前神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。近年發(fā)現(xiàn)，肉毒桿菌毒素A可抑制突觸前多種神經(jīng)遞質的釋放。肉毒桿菌毒素A型血清還可抑制中樞致敏，曾用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛證明有效[14]。
5 其他機制的鎮(zhèn)痛藥
5.1 丙戊酸鈉或2-丙基戊酸有其單獨的鎮(zhèn)痛機制，抑制GABA氨基轉移酶。丙戊酸鈉是一種老藥，已廣泛用于情感性疼痛治療。丙戊酸鈉與肝氨基轉移酶有關，偶可引起肝功能衰竭。較常見的不良反應有鎮(zhèn)靜、共濟失調、震顫、皮疹和脫毛；胃腸道癥狀于用藥之初可出現(xiàn)，但繼續(xù)用藥后可以改善[32]。
5.2 氯硝西泮（clonazepam）是一種苯二氮卓類藥物，可單獨用于治療神經(jīng)病理性疼痛。如同所有苯二氮卓類藥一樣，可阻滯氯通道受體而增強GABA受體的結合或活性[15]。它是一種促睡眠藥，可用于解除沉湎于其它苯二氮卓類藥成癮的病人。與所有苯二氮卓類藥一樣，可引起脫抑制，如果突然停藥可產生戒斷綜合癥。其它副反應與苯二氮卓類藥相似。
5.3 胡椒素（capsaicin）從胡椒植物中提取出，可耗竭突觸前囊泡中的P物質。胡椒素可制成乳膏（0.75%）用于皮膚涂搽，證實鎮(zhèn)痛有效。主要的副反應為嚴重燒灼感。
5.4 左旋多巴用于治療糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)現(xiàn)用藥二周后，癥狀明顯改善[16]。
6 總結
目前已有多種治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物可供選擇。用藥前應從疼痛發(fā)生機制著手，探討和選定合適的鎮(zhèn)痛藥物。如果出現(xiàn)副反應，可改用另一種相同機制的藥物。如果治療無效，則可改用另一種鎮(zhèn)痛機制的藥物。這樣，就可以為任何病人制定出一個合乎理論基礎的治療方案。
