圖片來源：CNN

本文轉(zhuǎn)載自科研圈

撰文 Justin Chen

翻譯 李楊

審校 魏瀟

真正嚴(yán)肅的科學(xué)技術(shù)難題也許只有一個(gè)，那就是永生。

回憶的過程有點(diǎn)像召喚那些已不再的地方或者人的魂魄。兒時(shí)你潛水去摸游泳池底時(shí)感受到的耳朵里的壓力?；蛘吆图胰艘黄鹱哌^果園時(shí)，從樹枝上摘下的蘋果——這樣的場景不知不覺地在我們的腦海中浮現(xiàn)，大腦通過一種氣味或聲音就把它們永久保存了下來。

盡管記憶看上去是空靈的，但科學(xué)家們相信，它們可能通過神經(jīng)元之間的連接——也就是突觸來儲(chǔ)存。從理論上講，如果拿到了一個(gè)人大腦內(nèi)記錄每個(gè)神經(jīng)元和突觸位置的“地圖”，那么你就可以獲得 TA 一生中的所有記憶。

擁有這樣一張連接組地圖，將改變我們對人腦和意識(shí)的理解。通過對比健康和不健康大腦的神經(jīng)連接，研究人員可以設(shè)計(jì)出治療精神疾病的新方法。還有一些神經(jīng)科學(xué)發(fā)燒友們希望將這個(gè)概念運(yùn)用到極致，他們想象著這樣一個(gè)未來：如果將記憶上傳到機(jī)器人身上，人類就可以獲得某種形式的永生。

然而，神經(jīng)連接組雖擁有廣闊的前景，但同樣要面臨艱難的挑戰(zhàn)。

人腦大約擁有 860 億個(gè)神經(jīng)元和 100 萬億個(gè)突觸，其復(fù)雜性幾乎是無限的。盡管科學(xué)家已經(jīng)開始繪制一些特定的密集神經(jīng)核團(tuán)的圖譜，但他們可能需要數(shù)千年才能完整地掃描整個(gè)大腦。

正如普林斯頓大學(xué)著名神經(jīng)學(xué)家承現(xiàn)峻（Sebastian Seung）所言：“繪制出完整的人類腦連接組圖是有史以來最大的技術(shù)挑戰(zhàn)之一。這需要幾代人的努力才能成功。”

為了搞清楚這個(gè)問題，尤金·李（Eugene Lee）正在麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology）校園里一間沒有窗戶的房間里辛苦勞作——這里一半是實(shí)驗(yàn)室，一半是圖書館。李是 MIT 大腦與認(rèn)知科學(xué)系的博士研究生，他花了四年時(shí)間研究線蟲的神經(jīng)連接組。這個(gè)項(xiàng)目雖然沒有繪制人腦神經(jīng)連接組的藍(lán)圖那樣宏偉，卻可以回答一個(gè)基本問題：動(dòng)物是如何學(xué)習(xí)的？

李在麻省理工學(xué)院霍維茨實(shí)驗(yàn)室的工位上。 圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT 

即將 30 歲的李穿著條紋襯衫，說話語調(diào)流暢，帶著他在倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London）讀本科時(shí)養(yǎng)成的英國口音。他的桌子上擺放著各種各樣的東西，包括五顏六色的圖表和一個(gè)毛絨動(dòng)物玩具，這些東西都與一種叫做秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的微小線蟲有關(guān)。

李花了大量時(shí)間研究這些只有用顯微鏡才能看清的小蟲子，并且試圖通過重現(xiàn)一個(gè)世紀(jì)前伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）的代表性研究來分析它們的學(xué)習(xí)和認(rèn)知過程。

在巴甫洛夫的實(shí)驗(yàn)中，研究人員教狗把鈴聲和食物聯(lián)系起來。這種行為被稱為經(jīng)典條件反射，是一種簡單而強(qiáng)大的學(xué)習(xí)模式。

李將同樣的模型用在了線蟲身上。線蟲的神經(jīng)連接組在 30 年前首次被繪制成圖譜，他從中了解到線蟲身體里的神經(jīng)元通過復(fù)雜的連接組成了網(wǎng)絡(luò)，在學(xué)習(xí)過程中協(xié)同工作。但是只有教會(huì)它們對刺激做出反應(yīng)，他才能知道信息到底是如何在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)流動(dòng)的。

如果他的研究取得成功，其他科學(xué)家可能會(huì)從中受到啟發(fā)，用李的方法來研究更復(fù)雜的動(dòng)物。這還可能讓研究人員確信花費(fèi)巨大的時(shí)間和精力去繪制小鼠連接組甚至人類連接組圖譜是值得的。

但是李發(fā)現(xiàn)，在這之前他還有很多座“山”要爬。畢竟，目前還沒有任何訓(xùn)練線蟲的操作指南。

用肉眼觀察，秀麗隱桿線蟲并不引人注目。在皮氏培養(yǎng)皿中，這些線蟲像一根根絨毛散布在米色膠狀物質(zhì)的光滑表面上，它們一生中的大部分時(shí)間都在尋找可以吃的細(xì)菌。但是，在顯微鏡下，它們能夠成為一種超自然的生物。

線蟲的身體是透明的，當(dāng)它像波浪一樣運(yùn)動(dòng)時(shí)，它會(huì)閃現(xiàn)出不同的紋理色澤。光滑的卵在體內(nèi)排成一排，腸子又黑又細(xì)。它長長的軀干上有灰色斑點(diǎn)，像月球表面一樣黯淡無光。

線蟲  圖片來源：Hyman Lab - MPI-CBG

李被秀麗隱桿線蟲所吸引，因?yàn)樗群唵斡謴?fù)雜。與人類相比，線蟲只有 302 個(gè)神經(jīng)元和 7000 個(gè)突觸。雖然它無法模仿人類的認(rèn)知，但實(shí)際上它們擁有驚人的學(xué)習(xí)能力和形成記憶的能力。這使它們成為利用神經(jīng)連接組來解釋動(dòng)物行為的完美模型。

“研究線蟲和其他簡單并高度馴化的動(dòng)物，如果蠅，在幫助我們理解神經(jīng)系統(tǒng)是如何工作的問題上取得了巨大的成功，”MIT 生物學(xué)教授羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）說。霍維茨是李的博士導(dǎo)師，在 2002 年和另外兩個(gè)科學(xué)家一起被授予諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

對李來說，這些實(shí)驗(yàn)是對耐力的磨煉。訓(xùn)練一只線蟲需要 45 分鐘，而一次完整的實(shí)驗(yàn)需要一個(gè)接一個(gè)地處理多只線蟲，則會(huì)長達(dá) 8 小時(shí)。

李正在訓(xùn)練線蟲。訓(xùn)練一只大約需要45分鐘。 圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT 

接下來，李將每只線蟲暴露在它討厭的紫色激光和一種水果味的酒精中——這種酒精通常不會(huì)引起線蟲的任何反應(yīng)。在 10 到 20 次訓(xùn)練后，線蟲學(xué)會(huì)了將這兩種條件聯(lián)系起來——它們只要一聞到這種酒精的水果味，就會(huì)開始作嘔把已經(jīng)吃進(jìn)去的細(xì)菌吐出來，然后蠕動(dòng)后退。

在每次訓(xùn)練中，感覺信息以電流和化學(xué)遞質(zhì)的形式通過神經(jīng)回路。對于線蟲來說，神經(jīng)信號(hào)回路從感受到光或氣味的神經(jīng)元開始，然后穿過其他神經(jīng)細(xì)胞連接，最后進(jìn)入負(fù)責(zé)嘔吐或向后移動(dòng)的肌肉細(xì)胞。李希望通過檢測線蟲的神經(jīng)連接組，識(shí)別出一種與嗅覺神經(jīng)元和光敏神經(jīng)元都有連接的神經(jīng)細(xì)胞。

“也許，”他說，“這種神經(jīng)細(xì)胞是從兩種感官中收集信息并進(jìn)行學(xué)習(xí)的第一環(huán)節(jié)。”為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，李用激光來切斷那些他認(rèn)為有可能與這一過程有關(guān)的神經(jīng)連接。如果被切斷的連接構(gòu)成了線蟲的學(xué)習(xí)回路，那么它就無法將氣味與激光帶來的不良刺激聯(lián)系起來。接下來需要系統(tǒng)地重復(fù)這個(gè)過程——摧毀鄰近的神經(jīng)元和連接并觀察線蟲的行為變化——從而追蹤到負(fù)責(zé)將激光和氣味聯(lián)系起來的整個(gè)神經(jīng)回路。

他的工作需要坐在顯微鏡前，左右手相互配合地對付一只只的線蟲，像個(gè)專注的樂隊(duì)鼓手。他的右手拿著一個(gè)裝滿水果味酒精的吸頭靠近蟲子提供氣味刺激，當(dāng)蟲子在培養(yǎng)皿中蜿蜒盤旋時(shí)，這只手要小心翼翼地跟隨它的移動(dòng)軌跡，確保線蟲能聞到味道。幾秒鐘后，他的腳在地板上踩下一個(gè)踏板來激活激光，將兩種刺激配對。接下來，在測試線蟲是否對氣味形成條件反射時(shí)，李的左手食指會(huì)在線蟲負(fù)責(zé)進(jìn)食消化的肌肉繃緊和放松時(shí)，通過敲擊鍵盤記錄進(jìn)電腦中，這是測量嘔吐反射的方式。

李是個(gè)喜歡隱居生活的人，他通常從中午 12 點(diǎn)工作到凌晨 3 點(diǎn)。他的周圍總是環(huán)繞著褪色學(xué)術(shù)期刊和放滿了培養(yǎng)皿的架子。晚間休息時(shí)間段的實(shí)驗(yàn)室既沉重又輕快，幾乎像是在寂靜和虛無中飄浮著一樣。

李在霍維茨實(shí)驗(yàn)室工作到深夜。 圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT 

他幾乎不會(huì)分心，也不用擔(dān)心與其他研究人員搶設(shè)備。也常在實(shí)驗(yàn)失敗的磨礪中擁有一個(gè)屬于自己的勝利時(shí)刻。“我喜歡在晚上工作，”他說。“如果你看到什么令人興奮的結(jié)果，你可以大喊大叫。你可以徘徊在自己是第一個(gè)知道這件事的感覺中。如果身邊有人，這種魔力就消失了?！?/span>

李第一次對科學(xué)感興趣是在中學(xué)的時(shí)候，當(dāng)時(shí)他正在做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，用家用家庭材料從組織樣本中提取 DNA。讀了弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的《瘋狂的追求》（What Mad Pursuit）和其他關(guān)于發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)構(gòu)的文章后，他在高中時(shí)就決定要進(jìn)實(shí)驗(yàn)室工作。

“我當(dāng)時(shí)在幫助另一位科學(xué)家，他當(dāng)時(shí)正在用量子點(diǎn)來檢測癌癥，”他回憶道?！盁o論什么時(shí)候，只要有方法見效，我和同一個(gè)項(xiàng)目的博士后就不吃晚飯，工作到半夜。在科學(xué)上獲得了某種動(dòng)力以后，它會(huì)催動(dòng)你去找下一個(gè)，然后你就會(huì)發(fā)現(xiàn)自己正在推動(dòng)著自己的好奇心向前走。”

每個(gè)科學(xué)家都在努力做出偉大的發(fā)現(xiàn)，但突破性的成果往往要靠微小的實(shí)驗(yàn)一點(diǎn)點(diǎn)地重復(fù)積累出來?？茖W(xué)研究不會(huì)次次符合人們的預(yù)期，科學(xué)家的努力程度也可能與他們的成就無關(guān)——只要在實(shí)驗(yàn)中遇到問題，他們就會(huì)變得異常忙碌。

李花了幾個(gè)月的時(shí)間，調(diào)整激光的強(qiáng)度，決定使用哪種氣味，以及修改其他變量，來尋找訓(xùn)練線蟲的最佳方法。

為了保持頭腦清醒，他每周都會(huì)去新罕布什爾（New Hampshire）學(xué)馬術(shù)。盡管他是一時(shí)興起而選擇這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)的——其實(shí)他只是想找一項(xiàng)英式的、與自己在新加坡的童年愛好迥然不同的運(yùn)動(dòng)——但這與他長期從事的研究工作有相似之處。

作為一個(gè)初學(xué)者，李花了兩年的時(shí)間學(xué)習(xí)如何控制馬的小跑，然后才開始學(xué)習(xí)跳躍。即使在今天，他仍然跟隨他的教練交替進(jìn)行小跑和跳躍課程，以保證自己的基本功足夠扎實(shí)。“基礎(chǔ)訓(xùn)練之后我總會(huì)跳得更好，”他說?！榜R術(shù)教會(huì)了我，基礎(chǔ)很重要，循序漸進(jìn)的步驟最終會(huì)帶來大的飛躍?！?/span>

就像科學(xué)一樣，馬術(shù)運(yùn)動(dòng)也有不可避免的艱難部分。李說：“即使你學(xué)會(huì)了如何把事情做好，有時(shí)也會(huì)有失敗的時(shí)候。比如你分心了……實(shí)驗(yàn)出了問題。這就是事實(shí)?！?/span>

在過去的 200 年里，研究人員一直從兩個(gè)截然不同的角度研究認(rèn)知。一個(gè)是通過對大腦進(jìn)行大范圍的觀察，將控制身體運(yùn)動(dòng)或情緒等特定功能分配到大腦的特定區(qū)域。另一個(gè)是在顯微鏡下，描述單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的特性，觀察它們?nèi)绾瓮ㄟ^電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)進(jìn)行交流。

雖然神經(jīng)元本身是相對簡單的細(xì)胞，但是這兩種方法都難以解釋它們是如何組織成回路來共享信息、做出復(fù)雜的決定并且形成意識(shí)的。

通過將神經(jīng)連接組與功能測試（如殺死或開關(guān)神經(jīng)元）相結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)回路的工作原理。在秀麗隱桿線蟲中，科學(xué)家們用這種方法解釋了多種行為，包括線蟲如何利用氣味來規(guī)避危險(xiǎn)的細(xì)菌，神經(jīng)遞質(zhì) 5 -羥色胺如何刺激產(chǎn)卵，以及雄性在食物面前優(yōu)先選擇性行為。

能證明神經(jīng)連接組潛力的最奇怪的證據(jù)發(fā)生在 2015 年，當(dāng)時(shí)一群生物學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家將線蟲神經(jīng)連接組上傳到了樂高機(jī)器人中。在這臺(tái)由灰色、米色和紅色零件組成的塊狀機(jī)器中，機(jī)械設(shè)備代替了線蟲的部分解剖結(jié)構(gòu)。這個(gè)機(jī)器人沒有嗅覺神經(jīng)元，而是裝載了一個(gè)正向聲納傳感器感受信號(hào)。身側(cè)用馬達(dá)控制的的兩個(gè)輪子，則代替了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制的肌肉。

擁有線蟲“意識(shí)”的樂高機(jī)器人。圖片來源：ScienceAlert

在一個(gè)簡化版的線蟲意識(shí)的指導(dǎo)下，機(jī)器人擁有了生物行為的表現(xiàn)。當(dāng)研究人員按壓前后觸摸傳感器時(shí)，它會(huì)前后移動(dòng)。當(dāng)它偶然撞到墻上時(shí)，它會(huì)停下來，帶著機(jī)械的嘶嘶聲把輪子轉(zhuǎn)過來，試著換一個(gè)方向前進(jìn)。

這讓研究人員得出結(jié)論：即使是一個(gè)簡單的神經(jīng)連接也能產(chǎn)生簡單的行為。

但是線蟲神經(jīng)連組接能幫助我們解釋更高級(jí)的生物的行為嗎？科學(xué)家認(rèn)為，線蟲的研究經(jīng)驗(yàn)適用于小鼠和人類。

為了生存，所有的動(dòng)物——從昆蟲到脊椎動(dòng)物——都依賴于基本的行為，比如對動(dòng)作的探測、反應(yīng)以及聯(lián)想學(xué)習(xí)。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究中心（Howard Hughes Medical Institute research center）的科學(xué)家馬爾塔·澤拉蒂（Marta Zlatic）說，這些行為背后的神經(jīng)回路很可能是進(jìn)化過程中被標(biāo)準(zhǔn)化的一種常見模式，只不過在不同動(dòng)物中這種模式表現(xiàn)出了不同的變體。

這種神經(jīng)回路的相似性可以讓研究人員有針對性地研究更大的大腦。換句話說，科學(xué)家們可以在小鼠腦內(nèi)尋找已經(jīng)在線蟲身上研究過的特定神經(jīng)模式，而不需要將整個(gè)小鼠的大腦圖譜都繪制出來。

澤拉蒂說：“我們從較為簡單的生物身上學(xué)到的東西已經(jīng)為我們研究更大更復(fù)雜的生物提供了一種可驗(yàn)證的假說——這樣你就可以跳過在更復(fù)雜物種的大腦中實(shí)施全面測試的困難步驟，直接去驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。”

秀麗隱桿線蟲屬于能在某些細(xì)胞中表達(dá)熒光蛋白的線蟲品系。（圖片來源：Eugene Lee/MIT）

針對秀麗隱桿線蟲和其他簡單動(dòng)物身上的研究也表明，科學(xué)家們就算使用分辨率較低的神經(jīng)連接組也能做出各種發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樯窠?jīng)連接組是一張“描繪”大腦的整體性地圖，并不會(huì)給出其中每個(gè)神經(jīng)元的精確位置。

“一邊是只能觀察到 10% 的大腦，另一邊是可以觀察到整個(gè)大腦，如果我選了后者，那我能得到些什么？”紐約洛克菲勒大學(xué)教授、陳·扎克伯格計(jì)劃（Chan Zuckerberg Initiative）科學(xué)主管科里·巴格曼（Cori Bargmann）問道。“如果我沒有退一步去了解整體情況的話，那我從觀察高得令人難以置信的細(xì)節(jié)中又學(xué)到了什么？”

正如巴格曼所說，對于科學(xué)家來說，這些問題是一個(gè)“十分值得討論、充滿爭議的”領(lǐng)域。

答案是不可知的，因?yàn)?strong>不論神經(jīng)連接組多么有用，它仍然只是我們開始了解大腦復(fù)雜運(yùn)作機(jī)制的一個(gè)入口。一張靜態(tài)的圖譜不能體現(xiàn)出神經(jīng)連接組擁有的復(fù)雜波動(dòng)性。神經(jīng)連接組也不能告訴我們神經(jīng)元是相互抑制還是相互激活——它不記錄突觸強(qiáng)度的變化，這是一種衡量神經(jīng)元對其鄰居有多大影響的指標(biāo)。最重要的是，我們還需要考慮到一大群能夠改變大腦活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)——它們在連接組圖譜上也是是不可見的。

“線蟲的神經(jīng)連接組發(fā)表到現(xiàn)在已經(jīng) 30 年了，可我們還沒有真的解決線蟲大腦的問題?！痹诨艟S茨實(shí)驗(yàn)室完成博士后訓(xùn)練的巴格曼說，“我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比我們預(yù)期的更加復(fù)雜和動(dòng)態(tài)化。”