文丨癌度醫(yī)學(xué)部

靶向治療極大改善了非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，但是會(huì)不可避免的出現(xiàn) 耐藥 的問(wèn)題，這真是一件令人頭疼的事。

例如肺腺癌患者使用3代EGFR TKI藥物奧希替尼耐藥后，就沒(méi)有太理想的替代治療方案。

癌度在之前的文章，也講過(guò)類似的問(wèn)題。

但在今天，我們從一個(gè)全新的視角，看看能不能找到針對(duì)奧希替尼耐藥更好的答案。

先前的一項(xiàng)研究表明，對(duì)第一代EGFR-TKI耐藥的患者，如果使用靶向藥聯(lián)合貝伐單抗（一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體），可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

但是，迄今為止還沒(méi)有臨床證據(jù)表明貝伐單抗聯(lián)合奧希替尼是否對(duì)奧希替尼耐藥的患者有效。

解決耐藥的關(guān)鍵，還要從耐藥機(jī)制說(shuō)起。

奧希替尼是阿斯利康的第三代EGFR-TKI類靶向藥物，對(duì)一代藥物的T790M突變導(dǎo)致的耐藥效果不錯(cuò)。

但奧希替尼也會(huì)不可避免的出現(xiàn)耐藥，基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，主要的耐藥突變位點(diǎn)是EGFR基因上的C797S（見(jiàn)下圖）。

如果C797S和T790M在不同的染色體上，則稱為反式構(gòu)型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI聯(lián)合去控制（如特羅凱聯(lián)合奧希替尼）。

然而，這種反式構(gòu)型突變是罕見(jiàn)的。

迄今為止的數(shù)據(jù)表明EGFR T790M和C797S突變通常以順式存在（cis-C797S），并且目前對(duì)這種病例沒(méi)有有效的治療選擇。

布格替尼，代號(hào)AP26113，是一種針對(duì)ALK和EGFR的雙靶點(diǎn)靶向藥物。

之前有研究表明，AP26113可以抑制含有L858R / T790M / cis-C797S的三重EGFR突變的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能延遲奧希替尼耐藥的發(fā)生。然而，這種效應(yīng)在臨床實(shí)踐中尚未見(jiàn)報(bào)道。

就在最近，某腫瘤期刊首次報(bào)告了一個(gè)奧希替尼，貝伐單抗和布格替尼聯(lián)合治療L858R / T790M / cis-C797S的三重EGFR突變的晚期肺腺癌的案例。

具體情況怎樣？請(qǐng)往下看：

2011年2月，一位66歲的女性患者被診斷出晚期中央型低分化腺癌（圖A），并伴有縱隔淋巴結(jié)和胸膜轉(zhuǎn)移。

2011年4月，患者接受了吉非替尼治療，1個(gè)月后病情得到部分緩解（圖B）。

然而，連續(xù)治療20個(gè)月后肺部病灶增大，也就是患者用了一代EGFR TKI后出現(xiàn)了耐藥（圖C）。

然后患者接受停用培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療方案，但肺部病灶沒(méi)有得到控制，頑固的腫瘤幾乎“侵略”了整個(gè)右肺（圖D）。

考慮到患者可能已經(jīng)對(duì)吉非替尼產(chǎn)生了耐藥性，研究者將治療藥物改為奧希替尼。

治療1個(gè)月后，肺部病灶的大小顯著減少（圖E）。

然而，1年后，CT掃描顯示肺部病變?cè)俅卧黾?，并且疾病已?jīng)發(fā)生進(jìn)展（圖F）。

因此，研究者在血漿中檢測(cè)到循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），結(jié)果顯示EGFR21號(hào)外顯子中的L858R突變（豐度6.0％），20號(hào)外顯子中的T790M突變（豐度1.7％）和20號(hào)外顯子中的順式-C797S突變（豐度0.6％）（如下圖）。

之前的II期臨床研究表明，貝伐單抗聯(lián)合第一代TKI厄洛替尼可顯著延長(zhǎng)攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的PFS。因此，隨后給患者施用奧希替尼（80mg qd po）和貝伐單抗（每3周15mg / kg [q3w]）的聯(lián)合治療。

在6周（2個(gè)周期）后，肺部病灶變小，并且胸悶和呼吸短促的呼吸系統(tǒng)癥狀得到了顯著緩解（圖G）。

然而，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療（4個(gè)周期）后，肺部腫瘤病灶再次增大（圖H）。

根據(jù)最近的一項(xiàng)研究顯示，在T790M和順式-C797S突變同時(shí)存在的情況下，布格替尼與EGFR-TKI的聯(lián)合治療可以克服奧希替尼耐藥，該患者聯(lián)合靶向治療奧希替尼（80 mg qd po），貝伐單抗（15 mg / kg q3w）和西格替尼（100mg qd po）。

治療1個(gè)月后觀察到部分緩解，腫瘤病灶減小超過(guò)了30%（圖I）。

兩個(gè)月后，再次對(duì)患者外周血進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，結(jié)果顯示EGFR21號(hào)外顯子中L858R突變的豐度降低，20號(hào)外顯子中的T790M突變豐度和20號(hào)外顯子中的C797S突變豐度也有所下降（如下圖）。

值得注意的是，cis-C797S突變的豐度顯著降低（約0.33倍，如上圖）。

之前的一項(xiàng)研究表明，突變豐度的動(dòng)態(tài)變化可以反映EGFR-TKIs的功效，并且突變豐度的快速下降，預(yù)示著EGFR-TKI的效果更好。

因此，研究者推測(cè)布格替尼通過(guò)靶向EGFR順式突變來(lái)增加治療效果。

這些結(jié)果表明，添加布格替尼可提高治療效果?；颊吣壳吧形幢憩F(xiàn)出明顯的不良反應(yīng)，并且繼續(xù)接受奧西替尼，貝伐單抗和布格替尼的聯(lián)合治療。

這是貝伐單抗聯(lián)合奧希替尼顯著緩解了具有奧西替尼耐藥性的NSCLC患者癥狀的報(bào)道。

此外，研究者首次證明了奧希替尼，貝伐單抗和布格替尼聯(lián)合治療用于治療攜帶L858R，T790M和cis-C797S三重EGFR突變的肺腺癌的臨床應(yīng)用是有效的。

目前，對(duì)于由C797S順式突變引起的EGFR-TKI耐藥還沒(méi)有有效的治療方法。

因此，這種聯(lián)合治療可為患者提供潛在的新治療選擇。