越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)退行性疾病與胃腸道有關(guān)，這為治療提供了新的可能性。

最早的關(guān)于“腸道可能與帕金森病有關(guān)”的證據(jù)出現(xiàn)在200多年前。 1817年，英國外科醫(yī)生James Parkinson報告稱，一些患有“震顫麻痹”癥狀的患者（也就是現(xiàn)在所說的帕金森病患者）也伴隨著便秘。在他所描述的六個病例中的其中一個，治療胃腸道疾病似乎也減輕了與疾病相關(guān)的運動問題。

從那以后，醫(yī)生們開始注意到便秘是帕金森病最常見的癥狀之一，大約一半被診斷患有這種疾病的人都有便秘，而且便秘通常出現(xiàn)在運動相關(guān)的損傷發(fā)作之前。然而，幾十年以來，對這種疾病的研究一直集中在大腦上。研究人員最初關(guān)注的是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的丟失，多巴胺是一種參與包括運動在內(nèi)的許多功能的分子。最近，研究人員還專注于α-突觸核蛋白的異常聚集。轉(zhuǎn)折點發(fā)生在2003年，德國烏爾姆大學的神經(jīng)解剖學家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能實際上是起源于腸道，而不是大腦。

Braak的理論是以帕金森病患者的死后樣本的觀察結(jié)果為基礎(chǔ)的，帕金森病患者中α-突觸核蛋白聚集形成路易小體既出現(xiàn)在大腦中，也出現(xiàn)在控制腸道功能的胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)中。 Braak及其同事的工作還表明，患者的病理變化通常是始于腸道，終于大腦。當時，研究人員推測，這一過程可能與一種穿過迷走神經(jīng)的“未知病原體”有關(guān)，迷走神經(jīng)是將身體主要器官連接到腦干的神經(jīng)纖維束。

“帕金森病的早期階段可能發(fā)生在胃腸道”的觀點獲得了巨大的關(guān)注。越來越多的證據(jù)支持這一假設(shè)，但是關(guān)于腸道變化如何導致大腦神經(jīng)退行性病變的問題仍然有許多未知數(shù)。一些研究提出，α-突觸核蛋白的聚集體通過迷走神經(jīng)從腸道轉(zhuǎn)移到大腦。其它研究認為，腸道細菌代謝產(chǎn)物會刺激迷走神經(jīng)的活動，或者通過其它機制（比如炎癥）影響大腦。這些研究結(jié)果增加了人們越來越多的共識，即“即使帕金森病的病理學很大程度上是由大腦異常引起的，但這并不意味著這個過程始于大腦”。

腸腦軸

迷走神經(jīng)是起源于腦干并支配身體主要器官（包括腸道）的神經(jīng)纖維束，這也可能是帕金森病的病理觸發(fā)因素從胃腸道轉(zhuǎn)移到大腦的主要途徑。最近對迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者的流行病學調(diào)查表明他們患帕金森病的風險較低。研究人員還證明，注射到嚙齒動物胃腸道的α-突觸核蛋白纖維可以穿過迷走神經(jīng)進入大腦。

如果α-突觸核蛋白確實可以從腸道轉(zhuǎn)移到大腦，那么問題仍然存在：為什么蛋白質(zhì)會首先在腸道中積累呢？一種可能性就是胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的α-突觸核蛋白有助于對抗病原體。來自美國喬治城大學的Michael Zasloff教授及其同事發(fā)現(xiàn)，健康的兒童在感染諾如病毒后，α-突觸核蛋白會出現(xiàn)在他們的腸道中，而α-突觸核蛋白可以吸引和激活免疫細胞，至少在體外實驗中是這樣。

微生物本身是促進腸道α-突觸核蛋白積聚的另一個潛在誘因。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，細菌蛋白質(zhì)可以引發(fā)腸道和大腦中α-突觸核蛋白的聚集。一些由細菌合成的蛋白質(zhì)可能會形成小而堅韌的纖維，可能導致附近的蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集，類似于導致瘋牛病的朊蛋白。

因此，腸道菌群引起了帕金森病研究人員的濃厚興趣。許多報道指出，患有帕金森病的個體具有獨特的腸道微生物組成；研究人員還發(fā)現(xiàn)，將帕金森病患者的糞便微生物移植到帕金森病易感的嚙齒動物中可以加重該疾病的運動癥狀并增加大腦中α-突觸核蛋白的積累。

加州理工學院的微生物學家Sarkis Mazmanian認為，除了細菌蛋白質(zhì)可以引發(fā)錯誤折疊，這些微生物也可能通過它們產(chǎn)生的代謝物而發(fā)揮作用，比如短鏈脂肪酸。他們通過小鼠實驗表明，這些分子似乎可以激活小膠質(zhì)細胞，即大腦的免疫細胞。這些代謝產(chǎn)物可以通過迷走神經(jīng)或通過另一條途徑（例如血流）完全繞過它而發(fā)出信號。因為流行病學研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切除并不能完全消除帕金森病的風險，因此它也可能涉及其它腸腦交流途徑。

炎癥的作用？

另一個觀點認為腸道菌群紊亂導致的腸道炎癥可能會引起帕金森病。支持這一觀點的最新證據(jù)來自一項大型的流行病學研究，美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學院的遺傳流行病學家Inga Peter及其同事分析了美國兩個大型的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，研究了炎癥性腸病和帕金森病之間的關(guān)聯(lián)。

他們分析比較了144018名克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者和720090名健康對照者。結(jié)果顯示，炎癥性腸病患者的帕金森病發(fā)病率比健康對照高28%。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，接受過用于減少炎癥的腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑藥物治療的人群，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率下降78%。這進一步證實了腸道炎癥可以驅(qū)動帕金森病的病理發(fā)生。

腸道炎癥可能以多種方式引起帕金森病。一種可能性是腸道長期炎癥可能會升高局部α-突觸核蛋白的水平，或者可能會引起全身炎癥，因為腸道炎癥本身可以增加腸道和血腦屏障的通透性。腸道炎癥也可能增加循環(huán)細胞因子的水平，這些分子可以促進炎癥。腸道菌群的變化也可以影響腸道炎癥。

值得注意的是，并不是所有的帕金森病患者都會有炎癥性腸病，因此關(guān)于這兩種疾病并發(fā)的研究結(jié)果并不適用于所有患有神經(jīng)退行性疾病的人。然而，這些研究以及近年來的許多其它研究都支持這樣的觀點，那就是“腸道參與帕金森病的發(fā)生”。如果確實如此，這將有助于我們設(shè)計出針對腸道而不是大腦的干預措施。

一些研究人員已經(jīng)開始測試這種干預措施。 Zasloff及其同事就正在測試一種可以減緩腸道中α-突觸核蛋白聚集的化合物。雖然治療旨在減少帕金森病患者的非運動癥狀，比如便秘，但研究人員也希望通過以早期腸道病理學為靶點，以恢復或預防對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

雖然許多證據(jù)支持帕金森病的腸道起源說，但胃腸道改變的時間問題仍然存在。此外，其它研究也表明，這種疾病也有可能從身體其它部位開始。事實上，有研究人員在嗅球中也發(fā)現(xiàn)了路易小體，以至于研究人員將鼻子作為帕金森病的另一個可能的起源點。帕金森病是一種非常復雜的疾病，它可能存在多個起源地點。對于有的人來說，可能是腸道；對于有的人來說，可能是嗅覺系統(tǒng)；也可能只是大腦中所發(fā)生的事情。不管怎樣，鑒于腸道和大腦之間的密切聯(lián)系，腸道仍是最值得關(guān)注的。