導(dǎo)讀

近幾年，腫瘤的免疫治療好消息不斷，在多種腫瘤的治療中都發(fā)揮著作用，在非小細胞肺癌患者（NSCLC）的治療中更是取得了不俗的成績。派姆單抗，也就是咱們俗稱的“K”藥，正是NSCLC免疫治療中的佼佼者。下面，本文將詳細介紹一下派姆單抗在NSCLC中的應(yīng)用。

作用機制

我們通常所說的靶向藥物是識別腫瘤細胞特有的基因，通過結(jié)合該基因表達的位點來殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。

派姆單抗則不然，它是通過恢復(fù)自身免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力來治療腫瘤的。腫瘤細胞是非?！敖圃p”的，它利用機體的自我保護機制，表達一種叫做“PD-L1”的配體，當(dāng)它與免疫細胞上的PD-1受體結(jié)合后，會抑制免疫細胞活性，讓他們進入“沉睡”狀態(tài)。而派姆單抗正是針對腫瘤細胞這一做法，用自身強大的結(jié)合力“擠掉”PD-L1，阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的“欺騙”，使免疫細胞恢復(fù)活性，發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。

什么時候選擇派姆單抗免疫治療？

派姆單抗雖然是通過增強自身免疫力來殺傷癌細胞，但它不是萬能藥，并非人人都能獲得良好的療效。這是由于每個人基因表達水平不同，對于體內(nèi)PD-1表達較少的患者來說，效果就相當(dāng)有限了。

根據(jù)最新的NCCN指南推薦，在進行派姆單抗免疫治療之前，先進行基因檢測。

一線治療：

患者檢測到體內(nèi)PD-1表達≥50％并且體內(nèi)EGFR突變、ALK重排以及ROS1重排檢測結(jié)果均為陰性或未知時

二線治療：

（1）體內(nèi)有PD-1表達（即PD-1≥1％）、之前接受過鉑類化療的晚期轉(zhuǎn)移性患者。

（2）有EGFR、ALK突變陽性，接受靶向治療后進展的患者。

用法用量

派姆單抗是Keytruda注射液的活性成分，推薦劑量為：每三周一次，每次200mg，30分鐘靜脈滴注。直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性，若病情未進展則使用至24個月。

當(dāng)與其他化療藥物聯(lián)合使用時，必須在化療前給予Keytruda。

常見不良反應(yīng)

就臨床實驗數(shù)據(jù)來看，派姆單抗治療的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于化療。在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，最常見的不良反應(yīng)（≥20%的患者）有：疲乏、食欲減退、呼吸困難和咳嗽等。 還有一些由于Keytruda過度激活免疫功能而造成的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如免疫相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎、肝炎等。雖然這種不良反應(yīng)發(fā)生情況很少，但免疫介導(dǎo)的不良事件一旦發(fā)生，應(yīng)該根據(jù)反應(yīng)的嚴重程度給予靜脈大劑量糖皮質(zhì)激素。對于不良反應(yīng)嚴重或危及生命的患者應(yīng)該停止派姆單抗治療。

聯(lián)合用藥

派姆單抗（Keytruda）聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）：在沒有EGFR基因和ALK基因突變的、之前未接受過化療的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，派姆單抗聯(lián)合化療的治療效果顯著高于單純化療，緩解率達到55%，提高到化療（29%）的近2倍，疾病控制率高達88%。并且，不論患者體內(nèi)PD-1表達高或低，這種效果依然存在。這也是FDA批準(zhǔn)的唯一一個免疫治療藥物和化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

派姆單抗（Keytruda）聯(lián)合IDO抑制劑：IDO是存在于腫瘤微環(huán)境的一種分子，會抑制免疫系統(tǒng)中T細胞的“攻擊力”，IDO抑制劑Epacadostat可以抑制IDO的活性，聯(lián)合派姆單抗，共同增強T細胞的作用。

耐藥機制

派姆單抗與其他靶向藥一樣，同樣存在著耐藥。耐藥的原因有很多，可能是腫瘤又“狡猾”地發(fā)現(xiàn)了新的免疫逃逸路徑，也有可能是直接基因突變導(dǎo)致免疫細胞無法識別腫瘤細胞，還有可能是藥物無法完全“人源化”導(dǎo)致人體產(chǎn)生針對藥物的抗體，使藥物失效。

如果產(chǎn)生耐藥了，應(yīng)該怎么解決？

1. 再次檢測，分析原因，對癥下藥：如果耐藥原因被分析清楚，并且正好有針對性的新藥，那就再好不過了。

2. 聯(lián)合放療：頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》發(fā)文報道，在小鼠模型中，原本耐藥的小鼠加了放療之后，可以再次對這類藥物敏感。

3. 聯(lián)合化療：化療藥物一般是“不分青紅皂白”地殺滅細胞，不管是什么耐藥機制，往往都能起到效果。

4. 換一種PD-1藥物：如果派姆單抗耐藥了，就考慮用納武單抗來治療，如果是因為無法完全“人源化”導(dǎo)致的耐藥，換藥是一種非常有效的方法。

派姆單抗作為新興的“明星藥物”，各種臨床試驗還在如火如荼的進行中，目前藥物的數(shù)據(jù)還并不是十分完善。相信隨著以后研究的不斷深入，派姆單抗的價值會得到更大的認可。

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參考文獻：

[1] Reck M, Rodríguezabreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2016, 375(19):1823.

[2] Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

[3] Liu B, Song Y, Liu D. Recent development in clinical applications of PD-1 and PD-L1 antibodies for cancer immunotherapy[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2017, 10(1):174.

[4] NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌（2018.V4）