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        HE4中文名叫人附睪蛋白4，最早在人附睪遠(yuǎn)端的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。由兩個(gè)核心結(jié)構(gòu)組成：約25KDa的天然N端糖基化蛋白和兩個(gè)乳清酸性蛋白核心區(qū)域（WAP，由4個(gè)二硫鍵核心區(qū)域和8個(gè)半胱氨酸殘基組成）。

　　HE4的編碼基因有多個(gè)同源兄弟，同樣編碼WAP核心蛋白。SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的兩個(gè)蛋白。這兩個(gè)蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，與宿主抵御細(xì)菌感染有關(guān)?；凇靶值茴愃啤被A(chǔ)，最開(kāi)始人們認(rèn)定它們的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因?yàn)樵谌烁讲G上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，推測(cè)HE4可能是與生殖發(fā)育（精子生成）有關(guān)的一種蛋白抑制酶。隨著后續(xù)研究的發(fā)現(xiàn)，HE4的真身開(kāi)始顯露。

        后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞系中也有HE4表達(dá)，打開(kāi)了臨床認(rèn)知的新窗口。HE4與卵巢癌的關(guān)系也逐漸被系列研究慢慢揭開(kāi)：

　　1999年，Schummer和他的同事從21500份卵巢癌樣本中探索異常表達(dá)的基因，首次發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌患者中高表達(dá)。該研究結(jié)果在后續(xù)的幾大基因表達(dá)譜研究中都得到了證實(shí)。

　　2002年Cancer雜志及2003年Cell雜志刊登的研究發(fā)現(xiàn)HE4的升高程度與卵巢癌類型有關(guān)，在漿液型和子宮內(nèi)膜癌這兩種亞型之中升高程度最大。

　　2005年Drapkin等人發(fā)現(xiàn)93%的漿液型卵巢癌和100%的子宮內(nèi)膜癌中HE4高表達(dá)，但在透明細(xì)胞癌中僅為50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表達(dá)HE4。

　　2006年研究發(fā)現(xiàn)HE4在有些肺癌，乳腺癌，轉(zhuǎn)移型子宮內(nèi)膜細(xì)胞和胰腺癌中會(huì)有所升高，但在卵巢癌中HE4的表達(dá)是最高的。

        隨著基礎(chǔ)研究的深入，人們推斷HE4可能成為卵巢癌下一個(gè)良好的血清學(xué)指標(biāo)。HE4的認(rèn)知研究也開(kāi)始向臨床應(yīng)用傾斜：

       2003年，Hellstrom和他的同事開(kāi)始探索HE4的臨床應(yīng)用，他發(fā)現(xiàn)HE4在良性疾病患者中陽(yáng)性率更低，且HE4對(duì)卵巢癌晚期患者的檢測(cè)靈敏度為80%，特異性高達(dá)95%。

　　2008年Havrilesky進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HE4作為單一的腫瘤指標(biāo)，對(duì)卵巢癌篩查，尤其是卵巢癌I期和盆腔腫塊的檢測(cè)靈敏度更高（83%）。

　　2009年Moore等人通過(guò)對(duì)比分析HE4與CA125這兩個(gè)卵巢癌指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)HE4靈敏度更高（72.9%VS43.3%），特異性兩者相差不大（95%）。與CA125不同的是，HE4檢測(cè)不受絕經(jīng)狀態(tài)影響，更適合區(qū)分絕經(jīng)前患者腫瘤是良性還是惡性。Moor進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與其他單一的腫瘤標(biāo)志物（CA125、CA724、可溶性間皮素）相比，無(wú)論是對(duì)早期還是進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌，HE4的ROC曲線面積都是最好的。

　　同年Huhtinen等人研究發(fā)現(xiàn)HE4檢測(cè)不僅能區(qū)分腫瘤的良惡性，還能區(qū)分卵巢癌與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。研究發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中都會(huì)上升，但在各種類型的子宮內(nèi)膜異位中HE4濃度不會(huì)升高。

　　可以發(fā)現(xiàn)系列研究結(jié)果證實(shí)HE4這一新型的腫瘤標(biāo)志物是卵巢癌早期診斷和監(jiān)測(cè)的良好指標(biāo)，可用于臨床。目前HE4檢測(cè)已經(jīng)被FDA審核通過(guò)作為卵巢癌復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

       HE4作為近年來(lái)唯一證實(shí)的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)卵巢癌的診療過(guò)程意義重大，但它在臨床應(yīng)用之路還有坎坷不平之處：

　　1）任何臨床檢測(cè)指標(biāo)都需要明確的Cut-off值，而這正是HE4臨床應(yīng)用中面臨的最大問(wèn)題。利用HE4評(píng)估惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)、是否會(huì)復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展情況，還需要更多、規(guī)模更大的的研究探索明確HE4的截?cái)嘀怠?span lang="EN-US">

　　2）HE4也并非完美的指標(biāo)，特異性同樣無(wú)法達(dá)到100%。FDA明確指出HE4的檢測(cè)需要和其他臨床檢測(cè)方法一起監(jiān)測(cè)卵巢癌。

        HE4出現(xiàn)之前，CA125一度是臨床卵巢癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。這兩個(gè)指標(biāo)各有優(yōu)劣之處，CA125對(duì)絕經(jīng)前朋友幫助不大，而HE4剛好不受絕經(jīng)狀態(tài)影響，可很好的彌補(bǔ)CA125的不足。因此這兩個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)可能成為卵巢癌早期診斷的有效方法。

　　Moore的研究對(duì)9個(gè)生物標(biāo)志物的組合效果進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)HE4和CA125組合檢測(cè)的靈敏度最高（0.91CI：0.87-0.96），且比這兩個(gè)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的靈敏度也高出很多。后續(xù)針對(duì)65個(gè)生物標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)，HE4與CA125組合檢測(cè)非常適合卵巢癌診斷和篩查，檢測(cè)的靈敏度與卵巢癌進(jìn)展有關(guān)，早期靈敏度為74.2%，晚期為91.7%，檢測(cè)的特異性為85%。

　　為了證實(shí)HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)可評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，Moore展開(kāi)前瞻性多中心雙盲試驗(yàn)研究。研究人群為129位卵巢癌患者，22位潛在惡性腫瘤患者及352名良性疾病人群，檢測(cè)結(jié)果通過(guò)一定的算法進(jìn)行計(jì)算，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)ROMA模型的靈敏度對(duì)絕經(jīng)后女性為92%，絕經(jīng)前為76%，綜合為89%。這就說(shuō)明對(duì)于評(píng)估卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)高低，HE4和CA125聯(lián)合檢測(cè)才是最有效的方法。有趣的是研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于盆腔腫瘤患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，單獨(dú)的HE4檢測(cè)效果比聯(lián)合檢測(cè)更好。

　　臨床對(duì)HE4的認(rèn)知研究已經(jīng)實(shí)現(xiàn)從最開(kāi)始的模糊認(rèn)識(shí)向臨床應(yīng)用探索的完美轉(zhuǎn)換，盡管它在臨床中的應(yīng)用才剛剛起步，但作為一個(gè)特異性更好的卵巢癌指標(biāo)，我們相信HE4在未來(lái)的臨床中必將綻放光芒，成為守護(hù)女性卵巢健康的又一生力軍。