本文將告訴您：

創(chuàng)新藥行業(yè)概述

主要靶點(diǎn)介紹

抗體藥物的種類

腫瘤靶向藥物概況

抗體的制備、細(xì)胞株構(gòu)建與生產(chǎn)工藝

醫(yī)藥上市公司的創(chuàng)新藥產(chǎn)品線情況

名詞解釋看這里

創(chuàng)新藥物指具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利的藥物。相對(duì)于仿制藥，創(chuàng)新藥物強(qiáng)調(diào)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻(xiàn)或?qū)＠?，均未?jiàn)報(bào)道。

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行業(yè)概況

發(fā)展歷程

海歸+跨國(guó)藥企研發(fā)中心推動(dòng)了人才的發(fā)展

大量的海歸研發(fā)人員是國(guó)內(nèi)藥品創(chuàng)新的主力軍。

各大跨國(guó)制藥企業(yè)中國(guó)研發(fā)中心的成立不僅提升了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的能力，也為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)提供了源源不斷的研發(fā)人才。

創(chuàng)新藥研發(fā)組織、協(xié)會(huì)以及各類學(xué)術(shù)會(huì)議為國(guó)內(nèi)研發(fā)人才和臨床醫(yī)生、投資人提供了交流學(xué)習(xí)的平臺(tái)。

政府投入增加+風(fēng)投支持+企業(yè)研發(fā)支出提升

政府投入增加：政府自十一五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)啟動(dòng)以來(lái)，預(yù)計(jì)在2020年專項(xiàng)投入資金總額將達(dá)到260億元，藥品研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入達(dá)到1400億元。

風(fēng)險(xiǎn)投資再次活躍在創(chuàng)新藥投資第一線：2008年之后，創(chuàng)新藥投資再度興起，2017年，融資金額過(guò)億美元的巨額融資頻繁出現(xiàn)。

醫(yī)藥上市公司的研發(fā)支出不斷提升，研發(fā)費(fèi)用增速高于收入和利潤(rùn)增速，預(yù)示著大型醫(yī)藥企業(yè)對(duì)研發(fā)的重視程度不斷提升。

全方位的外包體系為創(chuàng)新藥企業(yè)提供全產(chǎn)業(yè)鏈的服務(wù)

2015 年以來(lái)藥審改革深度力度空前，解決歷史遺留問(wèn)題

2015 年1 月，畢井泉上任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局長(zhǎng)，同年8 月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，提出改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的五大目標(biāo)：提高審評(píng)審批質(zhì)量、解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓、提高仿制藥質(zhì)量、鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥和提高審評(píng)審批透明度。

繼續(xù)深化改革聚焦創(chuàng)新

2015 年以來(lái)系統(tǒng)性藥審改革已初具成效，改革任務(wù)逐條落地，歷史遺留問(wèn)題基本得到解決，鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新就是下一階段改革的聚焦重點(diǎn)。

厚積薄發(fā)，我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域成果集中體現(xiàn)

2011年以來(lái)我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域取得一系列突破性成果，尤其自2014-2015年以來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域出現(xiàn)多個(gè)具有里程碑意義的事件：

1、新藥上市以后均實(shí)現(xiàn)了快速放量

2、跨國(guó)合作和海外上市取得了重大進(jìn)展

3、公開(kāi)臨床報(bào)備數(shù)量持續(xù)上升

我國(guó)藥品創(chuàng)新的主要路徑

創(chuàng)新藥上市過(guò)程產(chǎn)品價(jià)值、現(xiàn)金流和風(fēng)險(xiǎn)

行業(yè)關(guān)鍵成功因素

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主要靶點(diǎn)介紹

全球前十藥品中有7款是靶向藥

全球抗體藥物情況

從發(fā)展歷史看，抗體藥物最重要的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樽陨砻庖卟『涂鼓[瘤領(lǐng)域，2017年，治療自身免疫病和癌癥的抗體藥物合計(jì)占到了65%的抗體市場(chǎng)份額。

隨著疾病機(jī)制的深入研究，抗體藥物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病領(lǐng)域的藥物不斷增加，并迅速拓展到骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等諸多領(lǐng)域，未來(lái)這些抗體新藥的陸續(xù)上市，將極大改變目前較為單一的市場(chǎng)格局，反過(guò)來(lái)也將影響企業(yè)的抗體藥物研發(fā)布局。

就數(shù)量適應(yīng)癥而言，治療腫瘤類的抗體藥物30個(gè)，自身免疫性疾病的抗體藥物28個(gè)，哮喘類藥物4個(gè)，感染性疾病5個(gè)(RSV以及儲(chǔ)備用的炭疽抗體)，高脂血癥2個(gè)，血液病3個(gè)，其他適應(yīng)癥抗體藥5個(gè)(如絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥/骨傷預(yù)防，移植排斥反應(yīng)等。

（資料來(lái)源：藥渡網(wǎng)）

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抗體藥物的種類

全人源化單抗治療效果最為理想

單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）藥物是抗體類藥物中最重要的一類。就人源化程度而言，在現(xiàn)有上市的單抗產(chǎn)品中(不包含8個(gè)融合蛋白)，全人源單抗25個(gè)，人源化單抗31個(gè)，嵌合單抗10個(gè)，鼠源4個(gè)。

鼠源單抗：因鼠源單抗副作用大、半衰期短且藥效較差。為解決這一難題，抗體的發(fā)展經(jīng)歷了如下歷程：恒定區(qū)人源化(嵌合抗體)→可變區(qū)人源化抗體→全人源抗體。

嵌合單抗：嵌合抗體相比鼠單抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加長(zhǎng)，但是由于嵌合抗體仍保留了30%左右的鼠源序列，還是會(huì)引起一定程度的免疫反應(yīng)。

人源化單抗：該抗體人源化程度可達(dá)90%以上，稱為人源化抗體。

全人源化單抗：全人源化單抗是100%人源性抗體，它是用于人類疾病治療的理想抗體，目前它主要通過(guò)噬菌體展示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)制備。

抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)難度較大

傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥具有特異性差的缺點(diǎn)。為了解決這一問(wèn)題，人們研發(fā)了抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates, ADCs）。ADCs 由三部分構(gòu)成：抗體、小分子藥物和連接臂。抗體要有高度的靶向特異性，識(shí)別細(xì)胞表面抗原后，還能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞，將整個(gè)復(fù)合物內(nèi)吞到溶酶體內(nèi)，復(fù)合物在溶酶體內(nèi)被分解后，將小分子藥物釋放出來(lái)發(fā)揮作用。這種藥物運(yùn)輸體系能夠改善小分子化學(xué)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)，提高藥物的特異性，減少副作用。

但ADCs 的開(kāi)發(fā)有一定的技術(shù)困難，特別是連接臂的構(gòu)建：它需要在血液中才能保持高度穩(wěn)定，以避免細(xì)胞毒素提前釋放損傷正常的組織或細(xì)胞，但在進(jìn)入細(xì)胞后能被溶酶體分解從而釋放出小分子化學(xué)藥物。這一問(wèn)題制約了ADCs 的發(fā)展。輝瑞曾因連接臂在血液中的穩(wěn)定性問(wèn)題于2010 年撤回旗下抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg，迄今為止，僅有4 種抗體偶聯(lián)藥物曾獲FDA 批準(zhǔn)上市。

抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)

雙抗可將強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能

雙特異性抗體（以下簡(jiǎn)稱雙抗）是含有兩個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，其中一個(gè)位點(diǎn)可與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合，另一個(gè)位點(diǎn)則可與載荷物（如效應(yīng)細(xì)胞，分子等）結(jié)合。通過(guò)同時(shí)識(shí)別兩個(gè)標(biāo)靶，雙抗可以作為一個(gè)媒介雙重定向免疫效應(yīng)細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞，加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。目前已有兩種雙抗藥物獲批上市。

能夠同時(shí)結(jié)合兩種抗原（EGFR和c-Met）的雙特異性抗體

（資料來(lái)源：西南證券）

Fc融合蛋白可延長(zhǎng)藥物半衰期，發(fā)揮更多生物學(xué)活性

Fc 融合蛋白也是基于傳統(tǒng)單抗藥物發(fā)展起來(lái)的一種改進(jìn)型藥物，它是指利用基因工程等技術(shù)將某種具有生物活性的功能蛋白分子與Fc 片段融合而產(chǎn)生的新型重組蛋白，其不僅保留了功能蛋白分子的生物學(xué)活性，還具有一些抗體的性質(zhì)，如通過(guò)結(jié)合相關(guān)Fc 受體延長(zhǎng)半衰期和引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)等。

Fc融合蛋白（阿柏西普）示意圖

（資料來(lái)源：西南證券）

朗沐（康柏西普）是利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF 受體1 和受體2 與人免疫球蛋白Fc 片段經(jīng)過(guò)融合而成的重組融合蛋白，用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和病理學(xué)近視的脈絡(luò)膜血管新生（pmCNV）等眼科疾病，2016 年銷售額為4.76 億元。

多抗可識(shí)別多個(gè)抗原，親和力更強(qiáng)

抗原通常是由多個(gè)抗原決定簇組成的，由一種抗原決定簇刺激機(jī)體所產(chǎn)生的抗體稱之為單克隆抗體；而由多種抗原決定簇刺激機(jī)體產(chǎn)生了多種不同的抗體混在一起，或由一類抗原決定簇刺激機(jī)體產(chǎn)生了不同類的多種抗體，這種通常稱之為多克隆抗體。

傳統(tǒng)單抗藥物雖然有效抗體含量高，但均為抗單一抗原決定簇的抗體，其在臨床治療特別是在某些腫瘤和自身免疫病的治療中有一定的療效，然而相對(duì)于多克隆抗體來(lái)說(shuō)，單抗對(duì)復(fù)雜靶點(diǎn)抗原的治療效果相對(duì)遜色，尤其是對(duì)病原體感染性疾病，至今只有一個(gè)抗呼吸道合胞病毒病人源化抗體上市，用來(lái)治療該病毒引起的感染。如果抗體同時(shí)靶向幾個(gè)抗原決定簇，一方面可以增加對(duì)抗原的親和力，使抗原不易逃脫抗體的結(jié)合，另一方面也可以增加抗原表面抗體的密度，有利于有效調(diào)動(dòng)效應(yīng)機(jī)制。

作為第三代抗體制劑，重組多克隆抗體模擬了天然多抗的產(chǎn)生過(guò)程，能夠克服單克隆抗體親和力較弱的缺點(diǎn)，多克隆抗體可識(shí)別多個(gè)抗原表面位點(diǎn)、可引起沉淀反應(yīng)，制備時(shí)間段、成本相對(duì)低，在研究和診斷方面得到了廣泛應(yīng)用，有望成為治療復(fù)雜疾病，如感染性疾病、腫瘤和自身免疫病的安全有效制劑。常見(jiàn)的多克隆抗體最主要來(lái)源于血液制品，主要包括破傷風(fēng)免疫球蛋白，乙肝免疫球蛋白，靜丙免疫球蛋白，狂犬免疫球蛋白等。

克隆抗體與多克隆抗體的不同點(diǎn)

（資料來(lái)源：西南證券）

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腫瘤靶向藥物概況

癌癥是自身細(xì)胞增殖控制機(jī)制異常而導(dǎo)致的惡性擴(kuò)增

癌癥概述

癌癥亦稱惡性腫瘤，是為由控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引起的疾病

——正常細(xì)胞均有一個(gè)從新生至死亡的過(guò)程。最根本來(lái)說(shuō)是由基因控制，不同基因分別控制細(xì)胞代謝、增殖、分化及死亡。如果某些基因受內(nèi)因和外因作用發(fā)生突變，就有可能使細(xì)胞獲得不斷繁殖、分裂能力，而不死亡，臨床上形成腫瘤。

癌癥發(fā)生的真正原因至今仍未完全被破解，究其原因，大致由內(nèi)外兩種因素導(dǎo)致：1、遺傳因素；2、外部影響。

癌癥治療手段

手術(shù)和放療：20 世紀(jì)40 年代前最有效的治療手段只有手術(shù)和放療

化療：

——1943 年，氮芥治療淋巴瘤揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕

——70-80年代，順鉑和阿霉素開(kāi)始應(yīng)用于臨床

——90年代，紫杉類和喜樹(shù)堿類開(kāi)始普遍應(yīng)用于臨床

靶向治療：1997年利妥昔單抗（美羅華）作為第一個(gè)靶向藥物獲批上市用于治療非霍奇金淋巴瘤，自此靶向藥物獲得了飛速發(fā)展

腫瘤治療可以分為傳統(tǒng)療法、靶向療法和免疫療法

傳統(tǒng)化療藥物直接殺死所有快速繁殖的細(xì)胞，副作用極大

靶向藥物直接作用信號(hào)傳導(dǎo)通路中突變的節(jié)點(diǎn)，特異性強(qiáng)

靶向藥物設(shè)計(jì)的理念：

人體細(xì)胞之間的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)：人體細(xì)胞之間的信息傳導(dǎo)普遍是通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞的代謝和功能，因此在人體中，信息傳導(dǎo)通路通常是由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細(xì)胞、信息物質(zhì)（包含細(xì)胞間與細(xì)胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運(yùn)載體、運(yùn)輸路徑等）以及靶細(xì)胞（包含特異受體等）等構(gòu)成。

信號(hào)傳導(dǎo)通路中任何節(jié)點(diǎn)的突變，都有機(jī)會(huì)導(dǎo)致體細(xì)胞發(fā)生不受機(jī)體控制的增殖而癌變，而那些關(guān)鍵的突變節(jié)點(diǎn)就是治療癌癥的關(guān)鍵 — 靶點(diǎn)。

通過(guò)設(shè)計(jì)藥物針對(duì)出錯(cuò)的靶點(diǎn)就有機(jī)會(huì)糾正細(xì)胞信號(hào)通路，從而特異抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到治療癌癥的目的。按藥物的組分可以分為：

小分子靶向藥物：小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物，通常分子量小于1000的有機(jī)化合物。小分子藥物通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過(guò)程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。

抗體類靶向藥物：抗體由漿細(xì)胞分泌，被免疫系統(tǒng)用來(lái)鑒別與中和外來(lái)物質(zhì)的大型Y 形蛋白質(zhì)。抗體類藥物針對(duì)的靶點(diǎn)通常為細(xì)胞表面的疾病相關(guān)抗原或特定的受體。

全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)快速發(fā)展

根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)顯示，抗腫瘤藥自2007 年超越降血脂藥物后，銷售規(guī)模一直處于全球醫(yī)藥市場(chǎng)前列。根據(jù)預(yù)測(cè)，至2020年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)有望以12.4%的年復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)1000 億美元的市場(chǎng)規(guī)模。

目前以蛋白酶抑制劑為代表的抗腫瘤靶向化藥正快速發(fā)展，2016年全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)210億美元，同比增長(zhǎng)17.3%，2012-2016年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)16%。

抗體藥物具有靶向性好，療效確切，毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為腫瘤等重大疑難病癥的高端首選治療用藥。根據(jù) IMS 報(bào)道，2016年抗體類藥物全球銷售額已達(dá)916億美元，近年有望突破千億美元大關(guān)。

中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)穩(wěn)步增長(zhǎng)

2016 年國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1024 億元，同比增長(zhǎng)9.3%，同比去年增速略有下降，增速低于全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)的同期增長(zhǎng)速度，其原因是受2016 年醫(yī)?？刭M(fèi)及輔助用藥限制的影響，因而部分抗腫瘤藥物輔助用藥銷售有所放緩。

隨著近年來(lái)逐步將靶向藥物納入醫(yī)保支付，將有利于價(jià)格昂貴的靶向藥物拓展市場(chǎng)，未來(lái)增長(zhǎng)勢(shì)頭良好。

在細(xì)分類方面，小分子激酶抑制劑的占比較高，達(dá)52.4%，而單克隆抗體的市場(chǎng)份額為47.6%。

熱門靶點(diǎn)的抗體藥物占據(jù)了大部分市場(chǎng)份額

目前，在已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗體藥物中有27 個(gè)靶點(diǎn)。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20 和PD-1/PD-L1 等5 個(gè)熱門靶點(diǎn)合計(jì)占據(jù)了72%的市場(chǎng)份額，堪稱靶點(diǎn)五大金剛。

腫瘤疾病的主要靶點(diǎn)——EGFR

EGFR全稱表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor)， 是c-erbB1基因的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一。 HER家族包括HER1（ErbB-1，EGFR），HER2（ErbB-2，NEU），HER-3（ErbB-3)及HER-4（ErbB-4）。

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，該信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR的突變會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌、直腸癌、乳腺癌等多種疾病。

EGFR 是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，EGFR 的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：1、胞外區(qū)；2、跨膜區(qū)；3、胞內(nèi)區(qū)。

表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGFα）是EGFR 最重要的兩個(gè)配體。

受體間的二聚化可發(fā)生于兩個(gè)不同的受體間（異二聚化）或兩個(gè)相同的受體間（同二聚化），二聚化是HER 家族發(fā)揮其功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的基本條件。一般情況下，受體胞外區(qū)為閉合的非活化構(gòu)象，阻止二聚化形成。配體與相應(yīng)受體結(jié)合后，促進(jìn)受體構(gòu)象改變，暴露二聚體結(jié)合區(qū)（II 區(qū)）而使其可與其他受體發(fā)生二聚化。受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化從而激活其下游的3 條主要信號(hào)通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇（PI3K）和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）通路、JAK-STAT 通路。三條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過(guò)程。

EGFR-TKI 由“一代”到“三代”提高療效降低毒性

表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作為一種治療非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向藥物，具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，到現(xiàn)在為止，發(fā)展為三代的藥物。

EGFR 靶向抗體藥物具有極高特異性優(yōu)勢(shì)

與天然的配體相比，抗表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體與EGFR 結(jié)合時(shí)，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR 介導(dǎo)的細(xì)胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。單克隆抗體能與配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，抑制配體激活EGFR 的酪氨酸激酶活性，并促進(jìn)EGFR 的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效果。目前已有3 種抗EGFR 單克隆抗體上市,與其他化療藥相比,這些抗體作用特異性強(qiáng),副作用小,在臨床上取得了較好的療效。主要是耐西妥珠單抗（全球銷售額0.2億美元，未進(jìn)口）、西妥昔單抗（全球銷售額20億美元，已進(jìn)口）和帕尼單抗（全球銷售額5億美元，未進(jìn)口）。

由于EGFR 正常表達(dá)的健康細(xì)胞具有較低的更新率，單克隆抗體在正常細(xì)胞上的作用很小，因此使用抗體藥物的副作用相對(duì)較小。

未來(lái)EGFR 靶向治療藥物的研發(fā)發(fā)展備受關(guān)注

EGFR 靶向治療藥物的研發(fā)大致仍可以分為兩類，第一類是EGFR-TKI 為代表的小分子抑制劑藥物，第二類是單抗為代表的大分子抗體藥物。

針對(duì)EGFR-TKI 藥物研發(fā)，一直是很多醫(yī)藥公司的重點(diǎn)工作所在，雖然有新一代的藥物不斷出現(xiàn)，但是到現(xiàn)在為止，仍然發(fā)現(xiàn)有不少服用第3 代EGFR 抑制劑的患者在一年多之后又出現(xiàn)了耐藥。新一代的EGFR-TKI 藥物的研發(fā)重點(diǎn)是解決耐藥性問(wèn)題和減少副作用上。

對(duì)于EGFR 抗體藥物，抗體藥物的開(kāi)發(fā)是目前全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的熱點(diǎn)，在生物制藥領(lǐng)域占有極其重要的地位，被認(rèn)為是目前生物醫(yī)藥研發(fā)的主流方向之一。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研EGFR-TKI 抑制劑有48 個(gè)，其中包括1 個(gè)NDA 申請(qǐng)（恒瑞），2 個(gè)臨床三期，15 個(gè)臨床二期，26 個(gè)臨床一期和4 個(gè)臨床申請(qǐng)。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研EGFR 抗體藥物有24 個(gè)，其中包括5 個(gè)臨床三期，4 個(gè)臨床二期，14 個(gè)臨床一期和1 個(gè)臨床申請(qǐng)。

腫瘤疾病的主要靶點(diǎn)——HER2

HER2 受體，全稱為人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（也稱c-erbB-2，HER2/neu），是分子量為185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其編碼基因定位于人染色體17q21，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族的成員。

與家族其他蛋白類似，都是由胞外的配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。

HER2 蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強(qiáng)于其它異二聚體。當(dāng)與配體結(jié)合后，主要通過(guò)引起受體二聚化及胞漿內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。

HER2蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑，磷脂酰肌醇3 羥基激酶(P13K)/Akt 途徑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(STAT)途徑和PLC 通路等。其中，EGFR 受體靶點(diǎn)主要用于靶向治療肺癌，而HER2 和HER4 主要用于靶向治療乳腺癌，而且HER2 基因是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一。

HER2 基因?yàn)橹匾脑┗?，參與多條細(xì)胞信號(hào)通路的活化，能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和抑制凋亡等，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中其重要作用。

（資料來(lái)源：浙商證券）

HER2 基因是乳腺癌檢測(cè)重要指標(biāo)

《中國(guó)的乳腺癌臨床實(shí)踐指南》已將HER2 陽(yáng)性作為評(píng)定乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)之一，并指導(dǎo)臨床治療方案的制定。正確檢測(cè)和評(píng)定乳腺癌的HER2 蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)對(duì)乳腺癌的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。HER2 檢測(cè)結(jié)果不僅涉及患者是否適合針對(duì)HER2 的靶向治療，并且對(duì)內(nèi)分泌治療、化療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估起指導(dǎo)作用。

HER2 受體的過(guò)度表達(dá)通常源于細(xì)胞核內(nèi)HER2 基因的擴(kuò)增，研究發(fā)現(xiàn)HER2 基因的擴(kuò)增而導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生，其機(jī)制是抑制凋亡，促進(jìn)增殖；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力；促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。

有研究表明30%以上的人類腫瘤中存在HER2 基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等；其中20%－30%的原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌有HER2 基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)。

研究證實(shí)：HER2 的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關(guān)，可提高轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)；轉(zhuǎn)染的細(xì)胞和動(dòng)物模型證實(shí)，其可改變腫瘤對(duì)激素和化療藥物的敏感性。抑制HER2 的表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，因此，針對(duì)HER2 基因和受體的研究，可以為靶向治療乳腺癌提供一條精準(zhǔn)治療手段。

（資料來(lái)源：浙商證券）

乳腺癌HER2靶向藥物的發(fā)展歷程

（資料來(lái)源：企鵝醫(yī)典）

HER2 受體抑制劑是靶向治療乳腺癌的首選

未來(lái)HER2 靶向治療藥物的研發(fā)重點(diǎn)在于高效低毒

相比傳統(tǒng)的化療手段，靶向治療具有療效好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，HER2 作為靶向治療乳腺癌的重要靶點(diǎn)，在未來(lái)的藥物研發(fā)中愈發(fā)受到重視。根據(jù)現(xiàn)有藥物的分類，我們?nèi)匀荒馨言谘械乃幬锓譃閮深?，第一類是化學(xué)小分子藥物；第二類是生物抗體藥物。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研HER2 靶向小分子藥物有18 個(gè)，其中包括1 個(gè)NDA 申請(qǐng)（恒瑞的吡咯替尼），3 個(gè)臨床三期，7 個(gè)臨床二期和7 個(gè)臨床一期。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研HER2 靶向生物抗體藥物有42 個(gè)，其中包括1 個(gè)BLA 申請(qǐng)，8 個(gè)臨床三期，6 個(gè)臨床二期和27 個(gè)臨床一期。

腫瘤疾病的主要靶點(diǎn)——VEGF/VEGFR

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又稱血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有5 種不同的亞型，根據(jù)氨基酸的數(shù)目命名為：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，通常又用VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 進(jìn)行分類，其中VEGF-A（即VEGF165）為VEGF 主要存在形式。VEGF-A 可促進(jìn)新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B 在非新生血管形成的腫瘤中起作用，VEGF-C 和VEGF-D 在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過(guò)程中起作用，VEGF-E 也是一種潛在的新生血管形成因子。

與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子進(jìn)行特異性結(jié)合的高親和力受體稱為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分為3 類，VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。VEGFR 是一類酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由7 個(gè)Ig 結(jié)構(gòu)域組成的胞外區(qū)，一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)組成。VEGFR 的胞外段是與VEGF 結(jié)合的區(qū)域，兩者結(jié)合后VEGFR 構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致受體二聚化，其胞段內(nèi)酪氨酸位點(diǎn)發(fā)生自磷酸化，激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路。VEGFR-1 和VEGFR-2 主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成；VEGFR-3 主要分布在淋巴內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。其中VEGFR-2 主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞，是VEGF 的主要受體。VEGF-A/VEGFR-2是誘導(dǎo)血管生成的最主要通路。VEGF 刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通過(guò)結(jié)合和激活VEGFR-2 來(lái)實(shí)現(xiàn)。

VEGF/VEGFR的信號(hào)傳遞通路

VEGF 誘發(fā)的下游信號(hào)通路主要通過(guò)以下途徑：

VEGF 結(jié)合到VEGRF-2 上，引起SHC 磷酸化，活化的SHC與接頭蛋白（GRB2）結(jié)合，GRB2 通過(guò)SH2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥(niǎo)苷酸交換蛋白（SOS），使之接近Ras，然后進(jìn)一步激活PAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng):Raf1→MEK1/2→ERK1/2。

VEGF 可誘導(dǎo)P38-MARK 活化，P38-MAPK 繼而活化MAPKAPK-2/3，并使絲狀肌動(dòng)蛋白（F-Actin）聚合調(diào)節(jié)分子和熱休克蛋白27（HSP27）發(fā)生磷酸化，引起肌動(dòng)蛋白骨架的重組，產(chǎn)生EC移行。

VEGF 與VEGFR2 結(jié)合后，PI3K 發(fā)生磷酸化，活化的PI3K 與底物PIP2 結(jié)合將其轉(zhuǎn)化為PIP3，PIP3 誘導(dǎo)Akt/PKB 磷酸化。磷酸化的Akt 既可通過(guò)磷酸化BAD 和Caspase9（天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD 和Caspase9 的活性，誘導(dǎo)EC 增生和移行，也可通過(guò)激活eNOS 產(chǎn)生NO，控制造血功能和AMI(急性骨髓白血病)細(xì)胞的生長(zhǎng)。

VEGF 活化PLCγ, PLCγ水解膜組分PIP2 產(chǎn)生IP3 和DAG。IP3 誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，促進(jìn)前列腺素的生成，提高血管滲透性。Ca2+使PKC 結(jié)合并聚合至質(zhì)膜，在DAG 的作用下活化，PKC 也可作為eNOS 和Raf1-MEK1/2-ERK1/2 的上游激活物，促進(jìn)NO 的產(chǎn)生，促進(jìn)基因的表達(dá)和細(xì)胞的增殖。

（資料來(lái)源：浙商證券）

VEGF 單抗藥物特異性強(qiáng)，直接作用于VEGF 靶點(diǎn)

直接靶向作用于VEGF 的血管生成抑制劑是一類作用于VEGF 的靶向抑制劑，而非與信號(hào)通路中的其他信號(hào)分子作用，在作用機(jī)制上屬于信號(hào)通路的上游，對(duì)信號(hào)通路的上游直接進(jìn)行抑制以起到阻斷信號(hào)通路作用的發(fā)生。

作用于VEGFR信號(hào)通路的小分子藥物是多靶點(diǎn)抑制劑

在靶向作用VEGF/VEGFR 的藥物中，靶向作用于VEGFR 信號(hào)通路中的其他信號(hào)分子的抑制劑多數(shù)屬于傳統(tǒng)的化學(xué)小分子藥物，往往是多靶點(diǎn)抑制劑，不易產(chǎn)生抗藥性，同時(shí)相對(duì)價(jià)格較低，因此在現(xiàn)有的靶向VEGF/VEGFR 治療中仍占有主導(dǎo)的地位。

VEGF/VEGFR 在研藥物呈現(xiàn)大幅度增長(zhǎng)

在VEGF/VEGFR 信號(hào)通路中，其上下游信號(hào)分子之間的作用較多，而且復(fù)雜，往往都存在著相互影響作用。靶向針對(duì)VEGF/VEGFR 信號(hào)通路的藥物研發(fā)體系相對(duì)較為龐大，但是根據(jù)對(duì)靶向藥物的基本分類，大致仍可以分為2類：1、化學(xué)小分子藥物；2、生物抗體藥物。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研VEGF/VEGFR 靶向小分子藥物有53 個(gè)，其中包括2 個(gè)NDA 申請(qǐng)，8 個(gè)臨床三期，21 個(gè)臨床二期和22 個(gè)臨床一期。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研VEGF/VEGFR 靶向生物藥物有66 個(gè)，其中包括8 個(gè)NDA 申請(qǐng)，20 個(gè)臨床三期，10 個(gè)臨床二期和28 個(gè)臨床一期。

免疫療法為開(kāi)啟了抗腫瘤治療的新時(shí)代

腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)，是繼手術(shù)、放療、化療之后出現(xiàn)的又一腫瘤治療手段。在這當(dāng)中，抗腫瘤藥物發(fā)展經(jīng)歷了最初的細(xì)胞毒藥物、抗血管生成藥物、酪氨酸激酶抑制劑、表觀遺傳藥物及抗體偶聯(lián)藥物等一系列突破和發(fā)展。但這些方法或多或少存在副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。腫瘤免疫療法的出現(xiàn)似乎讓人們看到了解決這些問(wèn)題的一絲曙光。

美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)選的2013 年十大科學(xué)突破，腫瘤免疫治療排在首位。

據(jù)藥渡網(wǎng)資料顯示，目前，全球腫瘤免治療相關(guān)產(chǎn)品共有2004 個(gè)，涉及303 個(gè)靶點(diǎn)，3024 個(gè)臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)有577076 名患者被招募。免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域?；A(chǔ)研究突飛猛進(jìn)，加之大量臨床轉(zhuǎn)化的加速推進(jìn)，及相應(yīng)的監(jiān)管法規(guī)的進(jìn)步與健全，為行業(yè)的發(fā)展保駕護(hù)航。據(jù)Markets and Markets 的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模將從2016 年的619.70 億美元增長(zhǎng)到2021 年的1193.90 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到14.00%。

腫瘤免疫治療可以分為三大領(lǐng)域：1、腫瘤疫苗；2、針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的抗體（藥物）; 3、表達(dá)嵌合抗原受體的自體T 細(xì)胞療法（CAR 療法）。

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)療法的基本原理是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷抑制信號(hào)的傳遞，直接刺激細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果。腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對(duì)OX40、4-1BB 的激活劑來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，或針對(duì)CTLA-4、PD-1/PD-L1 的拮抗劑來(lái)減弱對(duì)免疫活性的抑制，T 細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來(lái)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞。

目前，腫瘤免疫治療較成功的領(lǐng)域及研究的熱點(diǎn)主要集中在免疫檢查點(diǎn)抑制劑，占全球免疫腫瘤學(xué)市場(chǎng)的89％以上。 歸因于其首次進(jìn)入市場(chǎng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的市場(chǎng)份額在未來(lái)幾年有可能達(dá)到90％以上。大多數(shù)批準(zhǔn)的免疫療法主要集中在治療黑色素瘤，肺癌是治療適應(yīng)癥當(dāng)中增長(zhǎng)最快的部分。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的代表就是PD-1/PD-L1 抑制劑。

PD-1/PD-l1 靶向細(xì)胞免疫治療

PD-1(programmed cell death protein 1)，全稱為程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，也稱CD279，屬于B7-CD28 受體家族成員。PD-1 是一個(gè)55 kD 的I 型表面跨膜糖蛋白受體，由288 個(gè)氨基酸組成。與B7-CD28 其他家族成員不同，PD-1 通常以單體而非同源二聚體形式存在，PD-1 的表達(dá)受T 細(xì)胞活性的調(diào)控，此外PD-1 也在B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）、自然殺傷T 細(xì)胞（NKT）以及樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）中表達(dá)。以PD-1 為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1 也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。

PD-1 具有兩個(gè)配體，分別是PD-L1（B7-H1）與PD-L2（B7-DC），都屬于B7 配體家族，有34%的同源性，其可直接與PD-1 結(jié)合。其配體PD-L1 與PD-L2 的表達(dá)有著很大區(qū)別，PD-L1 在T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及非造血細(xì)胞等多種細(xì)胞中均有表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞被激活后，其表達(dá)水平會(huì)升高，而PD-L2 僅在B 細(xì)胞集中表達(dá)，通過(guò)細(xì)胞因子依賴的方式誘導(dǎo)也可在DC 細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中部分生成。因?yàn)閷?duì)PD-1/PD-L1/PD-L2 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用遠(yuǎn)不及PD-L1，因此目前針對(duì) PD-1/PD-L1/PD-L2信號(hào)通路的研究主要集中在PD-1/PD-L1 相互作用上。

PD-1/PD-L1 通路抑制劑已成為成功的腫瘤免疫療法

PD-1 要發(fā)揮抑制T 細(xì)胞的功能，與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面配體的結(jié)合是必不可少的，臨床研究也已經(jīng)證實(shí)在多種腫瘤細(xì)胞表面都能夠檢測(cè)到PD-L1 的表達(dá)，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、胃癌等。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 與T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，啟動(dòng)抑制性信號(hào)，下調(diào)T 細(xì)胞表面受體（TCR）的表達(dá)，阻斷效應(yīng)T 細(xì)胞功，降低T 細(xì)胞的殺傷作用，從而獲得腫瘤免疫逃逸。

PD-1 是通過(guò)解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1 免疫療法的作用機(jī)制是針對(duì)PD-1 或PD-L1 設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1 和PD-L1 的識(shí)別過(guò)程，部分恢復(fù)T 細(xì)胞功能，從而使T 細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1 通路作為第一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是腫瘤免疫療法中較為成功的領(lǐng)域之一，為現(xiàn)代的腫瘤治療提供了新型的治療方法和研究思路。

（資料來(lái)源：浙商證券）

PD-1/PD-L1 抑制劑——腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的明星

在PD-1/PD-L1 免疫療法的發(fā)展過(guò)程中，中國(guó)科學(xué)家陳列平教授率先發(fā)現(xiàn)PD-L1，并且在2003 年將PD-L1 抗體引入腫瘤的治療，成功治愈了60%的荷瘤小鼠。而PD-1 抗體（Nivolumab）首個(gè)臨床研究開(kāi)始于2006 年，到2012 年P(guān)D-1抗體的臨床研究初顯成效，2013 年，PD-1 抗體成為美國(guó)腫瘤年會(huì)（ASCO）上最耀眼的明星。截至到現(xiàn)在，全球上市的PD-1/PD-L1 產(chǎn)品包括2 個(gè)PD-1 產(chǎn)品和3 個(gè)PD-L1 產(chǎn)品。

在PD-1/PD-L1 抑制劑中，按照具體的作用位點(diǎn)的不同，可以將其分類2 類，PD-1 抑制劑和PD-L1 抑制劑。

（資料來(lái)源：浙商證券）

PD-1/PD-L1 抑制劑將是靶向抗腫瘤領(lǐng)域的主戰(zhàn)場(chǎng)之一

PD-1 是多年來(lái)少見(jiàn)的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，不僅現(xiàn)在在研靶點(diǎn)無(wú)法與PD-1 比肩，就是把所有的抗癌靶點(diǎn)都放在一起PD-1也是鶴立雞群。PD-1 藥物可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)成為很多腫瘤治療的一部分。另一方面，在所有人都認(rèn)為復(fù)方組合是腫瘤治療的方向的前提下，擁有自己的PD-1 藥物成為進(jìn)入組合戰(zhàn)場(chǎng)的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。目前，無(wú)論是國(guó)內(nèi)外的藥企，都十分重視針對(duì)PD-1 藥物的研發(fā)，希望能夠在未來(lái)的市場(chǎng)中占得一席之地。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的PD-L1 在研抑制劑藥物有35 個(gè)，其中包括1 個(gè)BLA 申請(qǐng)（信達(dá)生物），7 個(gè)臨床三期（Biocad、諾華、AnaptysBio/Tesaro、再生元制藥/賽諾菲、百濟(jì)神州/新基、強(qiáng)生、江蘇恒瑞/Incyte），6 個(gè)臨床二期、19 個(gè)臨床一期和2 個(gè)臨床申請(qǐng)。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的PD-L1 在研抑制劑藥物有16 個(gè)，其中包括3 個(gè)臨床二期（CytomX Therapeutics、百時(shí)美施貴寶、默克雪蘭諾）、11 個(gè)臨床一期和2 個(gè)臨床申請(qǐng)。

CD 抗原系列靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)是未來(lái)抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)

CD 抗原（CD antigen）是由CD 抗體群鑒定的分化抗原，屬于人白細(xì)胞分化抗原，是免疫細(xì)胞（白細(xì)胞）在其分化的不同階段或在其活化期出現(xiàn)或消失的抗原分子，也是免疫細(xì)胞分化不同階段的重要標(biāo)志。

目前已經(jīng)鑒定出CD 抗原70 余種，種類繁多，仍有一部分尚處于研究開(kāi)發(fā)階段。但是作為新型的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，CD 系列抗原分子一直是臨床和科研研究的熱點(diǎn)。

BTK 靶向抗腫瘤治療

BTK 也叫ATK(agammaglobulinemia tyrosine kinase)或BPK（B cell progenitor kinase），是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec 家族的成員。

研究表明，BTK 在B 淋巴細(xì)胞的生成過(guò)程中起著不可替代的作用。BTK 可以通過(guò)激活細(xì)胞周期正向調(diào)控因子和分化因子來(lái)控制B 細(xì)胞的發(fā)育、分化，也能通過(guò)調(diào)節(jié)促凋亡和抗凋亡蛋白的表達(dá)來(lái)控制B 細(xì)胞的存活和增殖。BTK 的持續(xù)激活是慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）發(fā)展的一個(gè)先決條件，BCR-BTK 信號(hào)傳遞異常會(huì)促進(jìn)彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中活化B 細(xì)胞亞型的存活。BTK 功能獲得型突變也在大腸癌、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）中得到確證。因此，BTK 依賴型通路的異常激活被證明與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

第二代BTK抑制劑具有更好的選擇性和安全性

BCR 信號(hào)通路對(duì)B 細(xì)胞正常生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和行使功能起至關(guān)重要的作用，在惡性B 細(xì)胞中，B 細(xì)胞受體信號(hào)通路過(guò)度活躍，從而抑制B 細(xì)胞的正常分化和凋亡，促進(jìn)異常增殖。已知多種B 細(xì)胞類型的惡性腫瘤中經(jīng)常存在BCR通路的異常調(diào)節(jié)，如套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、 慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）和彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

研究發(fā)現(xiàn)X 連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（XLA）患者中存在BTK 的突變，臨床癥狀主要表現(xiàn)為外周血中缺乏成熟的B 淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。小鼠中也發(fā)現(xiàn)體內(nèi)敲除BTK 或誘導(dǎo)BTK 突變會(huì)對(duì)B 細(xì)胞的發(fā)育有影響，但對(duì)其他類型的細(xì)胞或組織影響不大。因此，BTK 缺失后僅局限于B 細(xì)胞中的表型使得它成為了治療B 細(xì)胞類型的惡性腫瘤的一個(gè)相對(duì)安全的靶點(diǎn)。針對(duì)BTK 靶點(diǎn)的藥物抑制劑，按照其發(fā)展可以分為2 類，分別是第一代和第二代。

截至到現(xiàn)在，已經(jīng)披露的在研BTK 抑制劑有19 個(gè)，其中包括1 個(gè)臨床三期（百濟(jì)神州），8 個(gè)臨床二期（百時(shí)美施貴寶、新基、小野制藥/吉利德、默克雪蘭諾、百健/SunesisPharmaceuticals、韓美/禮來(lái)、基因泰克、Principia Biopharma）和10 個(gè)臨床一期。

腫瘤靶向治療領(lǐng)域的其他靶點(diǎn)

在腫瘤靶向治療領(lǐng)域，除了上述的靶點(diǎn)之外，還有很多已知和未知的靶點(diǎn)，從人體生物學(xué)角度來(lái)看，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)相比未知的靶點(diǎn)而言，可謂滄海一粟，因此仍有很多的靶點(diǎn)需要去研究和發(fā)掘，但是就算是在已發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)領(lǐng)域，也仍存在很多的未知需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

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抗體的制備、細(xì)胞株構(gòu)建與生產(chǎn)工藝

生物藥研發(fā)與生產(chǎn)：高技術(shù)壁壘，成本與質(zhì)量控制核心

生物藥研發(fā)生產(chǎn)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)和商業(yè)化生產(chǎn)等階段。生物藥研發(fā)整個(gè)流程下來(lái)平均需要消耗9.5-15 年的時(shí)間，其時(shí)間成本、人力物力的投入都是巨大的。

抗體的發(fā)現(xiàn)與制備——轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)

抗體的發(fā)現(xiàn)與制備——噬菌體展示技術(shù)

以目前最為火熱的抗體藥為例，目前人源抗體的制備主要包括兩項(xiàng)技術(shù)：轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)。

真核細(xì)胞蛋白表達(dá)是體外重組蛋白的主要生產(chǎn)方式

目前，體外重組蛋白的生產(chǎn)主要包括兩大系統(tǒng)：原核細(xì)胞蛋白表達(dá)和真核細(xì)胞蛋白表達(dá)。不同的表達(dá)系統(tǒng)所生產(chǎn)的蛋白在活性和應(yīng)用方法方面均有所不同。

細(xì)胞株的構(gòu)建是生物藥生產(chǎn)的基礎(chǔ)

生物制品生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程一般需要經(jīng)歷工程細(xì)胞庫(kù)的構(gòu)建、搖瓶工藝開(kāi)發(fā)、小試工藝開(kāi)發(fā)、中試放大、生產(chǎn)純化和制劑等步驟。細(xì)胞庫(kù)通常是三級(jí)管理，即原始細(xì)胞庫(kù)（PCB）、主細(xì)胞庫(kù)（MCB）和工作細(xì)胞庫(kù)，其中MCB 和WCB 需要檢定合格后并分別于GMP 環(huán)境下存放。

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醫(yī)藥上市公司的創(chuàng)新藥產(chǎn)品線情況（按市值排序）

結(jié)語(yǔ)——?jiǎng)?chuàng)新藥頭部企業(yè)是稀缺標(biāo)的，需盡早布局

在醫(yī)保控費(fèi)和仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大環(huán)境下，仿制藥企業(yè)的增長(zhǎng)乏力。與此對(duì)應(yīng)的是，在新一輪創(chuàng)新藥物發(fā)展的周期來(lái)臨之際，在相關(guān)政府機(jī)關(guān)的政策刺激下，國(guó)內(nèi)的藥企牢牢把握這一輪創(chuàng)新藥發(fā)展周期，希望能以抗腫瘤藥物為驅(qū)動(dòng)力，大力提高國(guó)內(nèi)藥企的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力，經(jīng)過(guò)近年來(lái)的努力，也取得了一定的成績(jī)，得到了市場(chǎng)的認(rèn)可。

以單抗為代表的創(chuàng)新藥具有資金投入大、投資周期長(zhǎng)、技術(shù)難度高等極高的準(zhǔn)入門檻，因此相關(guān)的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)需要具備優(yōu)秀科研能力、臨床轉(zhuǎn)化能力、優(yōu)化工藝能力，符合這一標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)屬于稀缺資源。

在創(chuàng)新藥企業(yè)發(fā)展初期，化合物能否進(jìn)入臨床尚存在較大不確定性，然而投資臨床前藥物的收益也十分可觀，特別是在優(yōu)質(zhì)標(biāo)的稀缺的環(huán)境下，待標(biāo)的公司的產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段后，標(biāo)的公司的估值也會(huì)水漲船高。因此，投資創(chuàng)新藥企業(yè)收益最豐厚的階段通常是在產(chǎn)品尚未進(jìn)入臨床階段（或臨床I期）。

目前，國(guó)內(nèi)多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)均針對(duì)已有原研產(chǎn)品的熱門靶點(diǎn)設(shè)計(jì)主要品種，在原研藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造優(yōu)化：或開(kāi)發(fā)全人源抗體，或提高有效性和安全性，或針對(duì)老產(chǎn)品的耐藥性，或利用國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥政策紅利引入國(guó)外品種在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床或上市，從而利用其高性價(jià)比優(yōu)勢(shì)搶占市場(chǎng)。因此，能夠完全自主創(chuàng)新的企業(yè)尚為數(shù)不多。

因此，具備自主創(chuàng)新能力的創(chuàng)新藥頭部企業(yè)屬于稀缺標(biāo)的，應(yīng)盡早布局。

統(tǒng)計(jì)學(xué)碩士，5年醫(yī)藥投資從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任職于多家醫(yī)藥上市公司投資部門，主導(dǎo)或參與多個(gè)制藥、醫(yī)藥商業(yè)、醫(yī)藥零售、醫(yī)療服務(wù)等領(lǐng)域的并購(gòu)及財(cái)務(wù)投資項(xiàng)目，現(xiàn)重點(diǎn)關(guān)注創(chuàng)新藥、醫(yī)療服務(wù)、體外診斷設(shè)備及耗材等領(lǐng)域的投資機(jī)會(huì)。

朱大勇 秉鴻資本高級(jí)投資經(jīng)理

秉鴻資本

成立于2008年，在北京、上海、深圳、河南設(shè)有業(yè)務(wù)機(jī)構(gòu)，投資范圍覆蓋全國(guó)，已發(fā)展成為國(guó)內(nèi)優(yōu)秀的專業(yè)股權(quán)投資機(jī)構(gòu)。公司現(xiàn)管理10余支基金，基金管理規(guī)?？傤~近50億元，專注于健康醫(yī)療、節(jié)能環(huán)保、高端制造、消費(fèi)升級(jí)領(lǐng)域的投資。累計(jì)完成項(xiàng)目投資70余項(xiàng)，已有近30余家企業(yè)成功IPO上市和新三板掛牌。

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