自噬簡(jiǎn)要

- 自噬，實(shí)際上就是細(xì)胞自己吃掉自己，廢物再利用的代謝過(guò)程；

- 在正常情況下，自噬維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)；

- 在外界壓力、饑餓、缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等特殊情況下，自噬則是一種自我生存機(jī)制；

- 自噬機(jī)制的受損與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝相關(guān)疾病、免疫性疾病等）發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)。

解析信號(hào)通路

按圖索驥，找找看，讓大隅良典教授獲得諾獎(jiǎng)的 Atg13 蛋白靶點(diǎn)在信號(hào)通路中嗎？

接下來(lái)，讓我們深入淺出，5 分鐘看懂這個(gè)信號(hào)通路。

mTOR 激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信號(hào)通路抑制自體吞噬，負(fù)調(diào)控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信號(hào)通路促進(jìn)自體吞噬。

ULK 是自噬信號(hào)通路唯一一個(gè)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶體組裝前自噬信號(hào)是通過(guò)由 ULK1 或 ULK2、FIP200 和 mATG13 組成的 ULK 復(fù)合物的活化介導(dǎo)的。

ULK1 復(fù)合物在體內(nèi)是連接上游營(yíng)養(yǎng)或能量感受器 mTOR 和 AMPK 與下游自噬體形成的橋梁。磷酸化的 ULK1 一直以來(lái)都被認(rèn)為是自噬的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，目前發(fā)現(xiàn) AMPK 和 mTOR 這兩個(gè)激酶可催化 ULK1 的磷酸化，這在自噬中起著十分重要的作用。

在饑餓條件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位絲氨酸發(fā)生磷酸化從而促進(jìn)自噬。

在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下 AMPK 失活，mTOR 可與 ULK1 第 757 位絲氨酸結(jié)合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，導(dǎo)致 ULK1 的失活，最終關(guān)閉自噬信號(hào)。

III 級(jí) PI3K 復(fù)合體，包括了 hVps34，Beclin-1 （酵母 Atg6 的哺乳動(dòng)物同源物），p150 （酵母 Vps15 的哺乳動(dòng)物同源物） 和 Atg14-like 蛋白 （Atg14L 或 Barkor） 或 抗紫外線照射相關(guān)基因 （UVRAG），都是自體吞噬誘導(dǎo)所需要的。

Atg 基因通過(guò) Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II） 復(fù)合物控制自噬體的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分別為 E1 和 E2 樣酶） 的泛素樣反應(yīng)與 Atg5 偶聯(lián)。然后，Atg12–Atg5 連接物與 Atg16 非共價(jià)反應(yīng)形成更大的復(fù)合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成細(xì)胞質(zhì) LC3-I。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺 （PE） 也以泛素樣反應(yīng)的方式連接，這個(gè)反應(yīng)需要 Atg7 和 Atg3 （分別為 E1 和 E2 樣酶）。 LC3 的脂質(zhì)形式，即 LC3-II，吸附在自噬體膜上。從而將 LC3 與自噬小泡聯(lián)系起來(lái)。自噬體中 LC3 的存在，及其向低遷移形式的 LC3-II 的轉(zhuǎn)化被作為自噬發(fā)生的「指示器」。

凋亡和自噬之間同時(shí)有正的和負(fù)的聯(lián)系，兩個(gè)過(guò)程間存在廣泛信號(hào)「交談」。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)， 自噬具有促細(xì)胞生存的功能， 但是過(guò)多的自噬會(huì)導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡， 這是在形態(tài)上和凋亡不同的過(guò)程。

一些促凋亡信號(hào)， 如 TNF, TRAIL 和 FADD，同樣誘導(dǎo)自噬。另外 Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依賴的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

參考文獻(xiàn)：

1. Alers S, L?ffler AS, Wesselborg S, Stork B （2012） Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. Mol. Cell. Biol. 32（1）， 2–11.

2. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T （2012） Canonical and non-canonical autophagy: variations on a common theme of self-eating? Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13（1）， 7–12.

3. Levine B, Kroemer G （2008） Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132（1）， 27–42.

4. Mizushima N, Komatsu M （2011） Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 147（4）， 728–41.

5. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ （2008） Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature 451（7182）， 1069–75.

6. Yang Z, Klionsky DJ （2010） Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation.Curr. Opin. Cell Biol. 22（2）， 124–31.

7. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL （2011） AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat.Cell Biol. 13（2），132–41.

8. Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, MairW, Vasquez DS, Joshi A, Gwinn DM, Taylor R, Asara JM, Fitzpatrick J, Dillin A,Viollet B, Kundu M,Hansen M, Shaw RJ （2011） Phosphorylation of ULK1 （hATG1） by AMP-activated protein kinase connectsenergy sensing to mitophagy. Science331（6016），456–61.

We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.

文章來(lái)源：CST

圖片來(lái)源：CST

技術(shù)熱線：4006-473287/GreatQ

周一至周五（工作日）：9:00~17:30

周六（抗體周末熱線）：10:00~16:00

第四屆財(cái)經(jīng)中國(guó)V論壇