來源：奧星合規(guī)性咨詢

摘要：近些年國內(nèi)藥廠與跨國藥企紛紛合作生產(chǎn)仿制藥品，在仿制藥品生產(chǎn)前技術轉(zhuǎn)讓步驟必不可少。為國內(nèi)仿制藥品注冊生產(chǎn)提供依據(jù)，本文對國內(nèi)外技術轉(zhuǎn)讓的要求進行了分析。

關鍵詞：技術轉(zhuǎn)讓；WHO；ICH

在1999年、2002年和2005年中國CFDA曾先后對新藥技術轉(zhuǎn)讓注冊管理辦法做了發(fā)布、修訂等工作。規(guī)定在實際執(zhí)行過程中曾存在許多問題，在2009年8月19日CFDA發(fā)布新的《藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》[1]（以下簡稱《規(guī)定》），對藥品技術轉(zhuǎn)讓進行了更加詳盡的要求，并將藥品技術轉(zhuǎn)讓分為“新藥技術轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓”。并且在2013年2月22日公布《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術轉(zhuǎn)讓有關事項的通知》對藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷、兼并等情形涉及的藥品技術轉(zhuǎn)讓的事項進行規(guī)定。

為了更好實施《規(guī)定》，下面將有針對性的對規(guī)定進行解釋，并結合WHO系列技術報告(編號961.2011)附件7 ：WHO 關于藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移指南[2]，對計劃生產(chǎn)出口產(chǎn)品的廠家提供指導。

總則對《規(guī)定》的適用范圍進行說明，并對藥品技術轉(zhuǎn)讓的定義進行介紹。藥品技術轉(zhuǎn)讓是指藥品技術的所有者按照《規(guī)定》的要求，將藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程。藥品技術轉(zhuǎn)讓分為新藥技術轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓。

按照國際工業(yè)產(chǎn)權組織對技術和技術轉(zhuǎn)讓的定義，“藥品技術”指制造某種藥品的系統(tǒng)知識；“藥品技術轉(zhuǎn)讓”是指制造某種藥品的系統(tǒng)知識從技術擁有方（讓與方）向技術購買方（受讓方）的轉(zhuǎn)移。一般來說，技術轉(zhuǎn)讓活動實質(zhì)是一種商業(yè)行為，其商業(yè)模式通常包括技術所有權轉(zhuǎn)讓（獨占許可）或技術使用權轉(zhuǎn)讓（獨家許可或/和普通許可）。而藥品技術的產(chǎn)權既包括工業(yè)產(chǎn)權（如專利權、專利申請權、技術秘密等）等知識性產(chǎn)權，也包括權力性產(chǎn)權（如新藥證書、生產(chǎn)批文、中藥品種保護、藥品行政保護等）。因此，在藥品技術轉(zhuǎn)讓活動中將同時涉及到知識性產(chǎn)權和權力性產(chǎn)權的轉(zhuǎn)移或交割。正是因為藥品技術轉(zhuǎn)讓的這種特殊性，藥品監(jiān)管部門對藥品技術轉(zhuǎn)讓商業(yè)行為中權力性產(chǎn)權的轉(zhuǎn)移，以及為確保產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控等做出相應的行政許可、技術標準和風險控制等規(guī)定是完全必要和合法的。

• 《規(guī)定》第二章對符合新藥技術轉(zhuǎn)讓的條件進行了明確說明，并在第6條中對新藥技術轉(zhuǎn)讓的要求和成功條件進行說明：轉(zhuǎn)讓方應當將轉(zhuǎn)讓品種的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等相關技術資料全部轉(zhuǎn)讓給受讓方，并指導受讓方試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品；

• 在第7條對藥品涉及的變更材料的提交進行了要求，這對藥物技術審評和審批監(jiān)管提供了指導。

• 《規(guī)定》第三章對符合藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓的條件進行說明，并在第10、11、12、13條中對轉(zhuǎn)讓方與受讓方執(zhí)行轉(zhuǎn)讓的方式和具體內(nèi)容進行要求，例如：雙方需要簽訂合同，雙方轉(zhuǎn)讓資料的明細、轉(zhuǎn)讓成功的標準及相應的受限條件。這為轉(zhuǎn)讓雙方的轉(zhuǎn)讓實施提供了實施的依據(jù)。

• 《規(guī)定》第四章對受讓方的要求進行明確，說明受讓方受讓的品種劑型應當與《藥品生產(chǎn)許可證》中載明的生產(chǎn)范圍一致。所以受讓方必須首先通過認證，才有資格作為受讓方；

• 并對轉(zhuǎn)讓的范圍進行要求，明確要求：轉(zhuǎn)讓方應當將轉(zhuǎn)讓品種所有規(guī)格一次性轉(zhuǎn)讓給同一個受讓方；

• 并對不能進行轉(zhuǎn)讓的范圍做出說明；

• 并對轉(zhuǎn)讓方、受讓方和國家藥品評審中心和國家食品藥品監(jiān)督管理局的職責進行說明，從而保證轉(zhuǎn)讓順暢實施。

• 第一部分、第二部分分別對新藥技術轉(zhuǎn)讓和生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓的證明文件進行了規(guī)定，為資料的準備提供了詳細的參考。

《規(guī)定》較以往規(guī)定有了許多新的突破，主要體現(xiàn)在以下方面：

• 放寬了藥品技術轉(zhuǎn)讓的范圍；

• 鼓勵國外已上市藥品，尤其新藥技術的本地化生產(chǎn)；

• 提高了藥品技術轉(zhuǎn)讓技術審評的標準等。

但總的來說，《規(guī)定》的實施在我國制藥產(chǎn)業(yè)新一輪產(chǎn)業(yè)結構調(diào)整中將發(fā)揮積極的促進作用。但是，藥品技術有其特殊性和復雜性，在實際執(zhí)行過程中，經(jīng)常會遇到許多實際問題，例如：臨床試驗或生物等效性技術審評標準如何把握；技術審評和審批的時限；藥品技術轉(zhuǎn)讓風險/效益評價與控制的機制和方法；藥品技術轉(zhuǎn)讓商業(yè)化率與制藥企業(yè)技術創(chuàng)新能力提高的研究等。

WHO961號系列技術報告附件7：WHO關于藥品生產(chǎn)的技術轉(zhuǎn)移指南對技術轉(zhuǎn)移的過程中涉及的：組織架構與管理、產(chǎn)品、質(zhì)量控制、設施與設備、廠房與設施、文件、確認和驗證分部進行了詳細的規(guī)定，下面將針對指南中重點內(nèi)容進行解析。

• 主要對技術轉(zhuǎn)讓的過程進行了概略性的說明：
  1）需要有轉(zhuǎn)出方和接收方；
  2）雙方需要有針對轉(zhuǎn)移的協(xié)議；
  3）整個轉(zhuǎn)移的過程需要有轉(zhuǎn)移方案，并對方案的內(nèi)容項進行要求；
  4）特別需要說明的是其中4.8部分對轉(zhuǎn)移前應該對接收方的情況進行分析和評估:轉(zhuǎn)出方或第三方應在轉(zhuǎn)移前對接收方準備情況進行評估，評估應包括基礎設施、設備和支持性服務（例如采購和庫存控制機制、質(zhì)量控制（QC）程序、文件記錄、計算驗證、廠房驗證、設備確認、制藥用水、廢物管理。）

• 要求接收方、轉(zhuǎn)出方雙方在接收方專業(yè)技術能力、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)能力基礎上應共同商定，并制定可行的轉(zhuǎn)移方案；

• 轉(zhuǎn)移涉及的起始物料（原料藥、輔料）、成品信息、分析方法的要求，以及雙方存在的差異的調(diào)查、評估進行了詳細描述；

• 對接收方包裝步驟要求采用與生產(chǎn)轉(zhuǎn)移相同的工藝；

• 轉(zhuǎn)出方提供已有的產(chǎn)品清潔信息，例如：產(chǎn)品特性、治療分析和毒性分析、已有的清潔程序、產(chǎn)品殘留限度的信息等；

• 接收方根據(jù)得到的信息建立自己的生產(chǎn)能力，保證產(chǎn)品、工藝和檢驗方法符合預定的經(jīng)過論證的質(zhì)量標準，才可以進行工藝驗證和清潔驗證。

• 分析方法轉(zhuǎn)移需要根據(jù)實際產(chǎn)品，用于檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗方法均在轉(zhuǎn)移之列，所有的方法均需要先在實驗室進行試驗后方可用于檢測接收方的工藝驗證中的樣品。工藝驗證樣品可以在接收方進行檢測，也可以在轉(zhuǎn)出方或第三方化驗室進行檢測；

• 本章對在分析方法轉(zhuǎn)移過程中轉(zhuǎn)讓方和接收方的職責進行詳細描述。

• 轉(zhuǎn)出方應提供一個用于生產(chǎn)、充填（灌裝）、包裝和/或產(chǎn)品控制、工藝控制、或需要轉(zhuǎn)移的方法所用的設備清單，包括設備的品牌和型號，以及現(xiàn)有的確認和驗證文件。接收方應該根據(jù)清單進行差異分析來識別現(xiàn)有設備采用的標準，或?qū)π略O備的需求，或工藝的變更，使接收單位能再現(xiàn)被轉(zhuǎn)移的工藝；

• 需明確說明在制作工藝圖和工藝流程圖事需要考慮接收方廠房、設備位置（包括人流、物流）；

• 當設備為共用設備時，需要評估新產(chǎn)品對原有產(chǎn)品的影響。

• 對確認和驗證的要求：

  1）應在基于風險評估原則的基礎上確定確認和/或驗證的執(zhí)行的深度；

  2）所有執(zhí)行的確認和驗證應有記錄。    

• 項目轉(zhuǎn)移本身文件要求的范圍很寬，下面對常規(guī)要求的文件舉例歸納如下：

《藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》偏重點在于轉(zhuǎn)讓的注冊環(huán)節(jié)，更注重技術轉(zhuǎn)讓后如何在中國進行藥品注冊，關于技術細節(jié)做出原則性指導；而《WHO關于藥品生產(chǎn)的技術轉(zhuǎn)移指南-2011年》更偏重將技術轉(zhuǎn)移作為一個實施項目，將轉(zhuǎn)移方與接收方之間需做的工作內(nèi)容進行闡述，將技術轉(zhuǎn)移的技術細節(jié)進行詳細規(guī)定，并提供一整套科學的系統(tǒng)的實施方法。兩份文件從大的指導原則到具體實施方法為中國制藥企業(yè)提供全面的、系統(tǒng)的、合規(guī)的內(nèi)容，只有將規(guī)定與實施指南結合才能更好的進行技術轉(zhuǎn)移工作，將國外的前沿制藥技術完整的引入國內(nèi)，將國內(nèi)優(yōu)秀的制藥技術帶出國門。

此外，ICH、歐盟、FDA都有專門針對技術轉(zhuǎn)移的專論，在這里不再一一進行詳述，希望大家能夠從以上的文件中學習到技術轉(zhuǎn)移的基本要求，并結合WHO相關要求，有針對性的對所要執(zhí)行的工作進行改進提高。

[1] 藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定-2009年8月19日

[2] WHO 961號系列技術報告附件7：WHO關于藥品生產(chǎn)的技術轉(zhuǎn)移指南-2011年