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上周末，全球最大制藥公司輝瑞（Pfizer）發(fā)表聲明，宣布他們將結(jié)束目前進(jìn)行中的神經(jīng)學(xué)類疾病研究項(xiàng)目，主要集中在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD，俗稱老年癡呆）及帕金森癥（Parkinson's disease, PD）的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗(yàn)中。

也就是說(shuō)，輝瑞將暫停治療阿爾茨海默癥和帕金森癥的藥物研發(fā)。

公司在聲明中強(qiáng)調(diào)，此次調(diào)整是經(jīng)過(guò)了完善而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)木C合評(píng)估后做出的決定，調(diào)整后，公司對(duì)于總體研發(fā)的支出保持不變，只是將更多的資源分配到更擅長(zhǎng)的領(lǐng)域和方向，集中力量專攻強(qiáng)項(xiàng)。除了對(duì)資源進(jìn)行重新分配以外，輝瑞還準(zhǔn)備成立一支企業(yè)創(chuàng)投基金，專門投資公司之外前景光明的神經(jīng)科學(xué)項(xiàng)目。

另外，此次調(diào)整并不會(huì)影響已經(jīng)進(jìn)入臨床后期的緩解神經(jīng)疼痛藥物 tanezumab 和 Lyrica，以及神經(jīng)肌肉和神經(jīng)學(xué)罕見(jiàn)病的研究中。

這一決定將導(dǎo)致馬薩諸塞州劍橋、安多佛（Andover）以及康乃狄克州格羅頓（Groton）的神經(jīng)科學(xué)研究和早期發(fā)展項(xiàng)目約 300 名員工失業(yè)，裁員將在未來(lái)數(shù)月中進(jìn)行。

“盡管很艱難，但我們還是不得不做出這個(gè)決定，只有這樣才能讓公司將更有意義的新療法推入市場(chǎng)，為股東和患者帶來(lái)最大化的利益?！惫驹诼暶髦姓f(shuō)到，“對(duì)于曾經(jīng)為我們神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的同僚們，我們十分感謝，并將盡力幫助他們完成過(guò)渡?！?/span>

阿爾茨海默如此難啃，輝瑞也有長(zhǎng)期打算

但受到影響的何止這 300 名雇員，全球數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的患者也開(kāi)始惴惴不安。據(jù)估計(jì)，目前僅美國(guó)就約有 550 萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，50 萬(wàn)人患有帕金森癥，而這個(gè)數(shù)字仍在不斷上漲。在我國(guó)，阿爾茨海默癥患者數(shù)目約為 1000 萬(wàn)，且每年約有 30 萬(wàn)新發(fā)病例。

研究者們對(duì)這兩種分別針對(duì)記憶力和運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)退行性疾病仍舊知之甚少，目前并沒(méi)有任何一種方法可以治愈這類疾病。

那么，阿爾茨海默癥這塊硬骨頭為何如此難啃呢？

阿爾茨海默癥，俗稱老人癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，至今真正的成因仍舊不明。不過(guò)，已有研究表明，這一神經(jīng)退行性疾病與在大腦中異常累積的兩種蛋白有關(guān)：Tau 蛋白和β-淀粉樣蛋白。

最主流的推斷是：β-淀粉樣蛋白最先累積，引發(fā)神經(jīng)元突觸功能障礙、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化和繼發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡，從而吞噬記憶、認(rèn)知等功能。

研究者發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，一部分人的大腦中會(huì)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊的積累，這種斑塊在阿爾茨海默癥患者的海馬體區(qū)域（學(xué)習(xí)及記憶功能相關(guān)）尤為豐富。因此，目前大多數(shù)的臨床試驗(yàn)是以β-淀粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β-淀粉樣蛋白斑塊的形成。

各大制藥公司紛紛從這一思路出發(fā)研制新藥，但又紛紛鎩羽，另一制藥巨頭禮來(lái)（Eli Lilly）公司就是其中的一員。2016 年，在經(jīng)歷了數(shù)年的臨床試驗(yàn)后，禮來(lái)公司其處于 III 期臨床試驗(yàn)的阿爾茨海默癥藥物 solanezumab 最終宣布失敗。這并不是以β-淀粉樣蛋白為靶向的第一例失敗，也不是最后一例失敗。

2017 年 10 月的《自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)》曾發(fā)表過(guò)一篇文章，分析了截至 2016 年失敗的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)情況。文章把 AD 領(lǐng)域里 59 個(gè)終止項(xiàng)目（37 個(gè)有足夠公開(kāi)信息用于這個(gè)分析）、88 個(gè)在研項(xiàng)目（61 個(gè)有足夠公開(kāi)信息）、和 5 個(gè)上市藥物的作用機(jī)理分成 8 大類，然后根據(jù)各類機(jī)理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個(gè)病人消耗計(jì)算研發(fā)總投入。

作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項(xiàng)目主要集中在淀粉狀蛋白通路、Tau 蛋白、神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個(gè)大方向。而在研藥物主要集中在淀粉狀蛋白和 Tau。有 36% 的項(xiàng)目屬于機(jī)理不清類別，而胞飲、自噬等機(jī)理幾乎沒(méi)有臨床在研項(xiàng)目。

近年來(lái)，強(qiáng)生、羅氏等公司在阿爾茲海默癥等神經(jīng)疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域均曾遭遇研發(fā)困境。在 2017 年 5 月的時(shí)候，全球頂尖藥企葛蘭素史克（GSK）就曾縮小其位于中國(guó)研發(fā)中心的全球神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研發(fā)活動(dòng)，其中，部分項(xiàng)目遭到終止，部分項(xiàng)目將轉(zhuǎn)入其美國(guó)研發(fā)中心。

大量以淀粉樣假說(shuō)為靶向的藥物研發(fā)失敗，使各大藥廠紛紛轉(zhuǎn)換思路，淀粉樣假說(shuō)似乎正在走向死亡，而輝瑞，也是在這個(gè)時(shí)候作出了決定。

對(duì)于輝瑞這樣的大型藥企來(lái)說(shuō)，放棄昂貴且徒勞的努力，轉(zhuǎn)向?qū)ふ腋行У慕鉀Q方案，其實(shí)也是對(duì)醫(yī)學(xué)研究負(fù)責(zé)任的做法。這個(gè)選擇也順應(yīng)了藥企在新藥研發(fā)上及時(shí)止損的趨勢(shì)。

所以，從藥企的角度來(lái)看，此次輝瑞宣布終止阿爾茨海默和帕金森新藥研發(fā)的舉動(dòng)其實(shí)是非常審時(shí)度勢(shì)的，而這也不是輝瑞第一次停止正在進(jìn)行中的臨床項(xiàng)目。

2013 年，輝瑞在經(jīng)過(guò)戰(zhàn)略性評(píng)估及資本分配后，宣布停止正處于中期臨床階段的丙型肝炎藥物 filibuvir（PF-00868554）的開(kāi)發(fā)。壯士斷腕，何其壯哉，但事實(shí)上，在 2012 年加州生物制藥公司吉利德（Gilead）完成對(duì)著名的肝病藥物制造公司 Pharmasset 的收購(gòu)的那一刻，其他生物制藥公司想在丙肝藥物市場(chǎng)上分一杯羹就不再容易了。

輝瑞退出丙肝藥物開(kāi)發(fā)的決定，不僅幫助公司從激烈而又注定失敗的競(jìng)爭(zhēng)中成功抽身，更可以將資源分配到新一代藥物和疫苗的開(kāi)發(fā)中。

由此看來(lái)，輝瑞的退出行為并不是一時(shí)興起，而是有著更長(zhǎng)遠(yuǎn)的打算。畢竟，在阿爾茨海默癥的應(yīng)對(duì)上，新藥的成功研發(fā)意味著上萬(wàn)億市值的巨大市場(chǎng)。

值得一提的是，2018 年剛開(kāi)始，輝瑞便動(dòng)作連連。在此次的放棄阿茨海默和帕金森新藥研發(fā)之前，也就是 1 月 4 日的時(shí)候，輝瑞便宣布以里程碑形式向 Arvinas 投資 8.3 億美元。輝瑞看中的，正是 Arvinas 公司的蛋白水解技術(shù)。

同樣是在那一周，輝瑞以追加 1620 萬(wàn)美元的方式加深與 Sangamo 公司在基因療法方面的合作。1 月 9 日，輝瑞又宣布與基因公司 Sangamo Therapeutics 合作研發(fā)一種使用鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子的基因療法，以治療“漸凍癥”。如此看來(lái)，輝瑞的 2018 年總體布局已經(jīng)大步邁開(kāi)。

阿爾茨海默癥真的沒(méi)希望了嗎？不，還有人在努力

僅 2015 年，全球就約有 990 萬(wàn)例新發(fā)阿爾茨海默癥患者被診斷——每 3 秒鐘就有 1 例。到 2050 年，全球患有阿爾茨海默癥的人數(shù)將增加至 1.315 億人。單就美國(guó)而言，2018 年相關(guān)治療花費(fèi)可達(dá) 1 萬(wàn)億美元，2030 年將高達(dá) 2 萬(wàn)億美元。

圖 | 到 2030 年，全球預(yù)計(jì)阿茲海默病患病人數(shù)將超過(guò) 7000 萬(wàn)人，治療花費(fèi)將高達(dá) 2 萬(wàn)億美元（圖片來(lái)源：《自然》）

毫無(wú)疑問(wèn)，當(dāng)時(shí)機(jī)成熟，輝瑞會(huì)再次重返阿爾茨海默癥及帕金森癥的治療領(lǐng)域，但現(xiàn)在，它的行為向?yàn)槲覀?、向社?huì)提出了一個(gè)問(wèn)題，對(duì)于一個(gè)藥企，尤其是制藥領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)軍，在一些難以治愈的疾病，或者罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)中，它們究竟應(yīng)該扮演什么角色？救世主 or 收割者？各大制藥巨頭是否應(yīng)該將財(cái)力物力投入到也許注定沉默的基礎(chǔ)理論研究中？

在這個(gè)問(wèn)題上，沒(méi)有人能置身事外，因?yàn)橐粋€(gè)艱難的新局面已經(jīng)降臨：世界制藥業(yè)的內(nèi)外環(huán)境都發(fā)生了變化，一方面，新藥研發(fā)成本正在快速攀升，正變得不像以前那么有利可圖，另一方面，研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和難度卻在不斷上升，成功開(kāi)發(fā)出的新藥越來(lái)越少，就算是那些以研發(fā)能力卓著的公司，都會(huì)感到處境艱難。

當(dāng)這些制藥巨頭踟躕不前時(shí)，一些創(chuàng)業(yè)新銳卻表現(xiàn)出了無(wú)所畏懼的冒險(xiǎn)精神，孤注一擲，試圖掙出一片天地。

1 月 6 日，舊金山的一家生物科技公司 Denali Therapeutics 和武田宣布已達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的藥物和療法。依照協(xié)議，武田將提供 1.5 億美元的先期付款，以在至多 3 個(gè)臨床項(xiàng)目上獲得開(kāi)發(fā)與推廣的許可。

這家美國(guó)新興生物醫(yī)藥公司于去年 12 月在納斯達(dá)克上市，以每股 18 美元的價(jià)格在 IPO 中募集了 2.5 億美元的投資，創(chuàng)造了 2017 年 IPO 記錄。該公司由前基因泰克 (Genenteck) 神經(jīng)科學(xué)總監(jiān) Ryan Watts，前基因泰克技術(shù)創(chuàng)新和診斷業(yè)務(wù)主管 Alex Schuth 和神經(jīng)學(xué)家、紐約洛克菲勒大學(xué) (Rockefeller University) 校長(zhǎng) Marc Tessier-Lavigne 三位神經(jīng)科學(xué)界的大牛聯(lián)合創(chuàng)立。該公司專注于開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物，主要針對(duì)于阿爾茨海默癥 (AD)、帕金森癥和肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)。

所以，還是有不少新銳公司不斷涌現(xiàn)，一些相關(guān)機(jī)構(gòu)也仍未放棄，而他們的努力將為人類攻克神經(jīng)疾病帶來(lái)更多的可能性。

同時(shí)，不同的研究思路也在涌現(xiàn)，最新的一項(xiàng)發(fā)表于 Brain 的研究發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白會(huì)伴隨著功能相連的神經(jīng)元擴(kuò)散開(kāi)，并逐層累積到外圍，也就是說(shuō)，Tau 蛋白會(huì)在大腦中傳播，感染和破壞神經(jīng)細(xì)胞，也許這正是阿爾茨海默癥患者的致病原因。這一發(fā)現(xiàn)暗示其他研究者也許可通過(guò)阻斷 Tau 蛋白的傳播而減緩癡呆癥的惡化。

各大藥企的暫時(shí)退出，并不意味著希望消失。藥物研發(fā)的暫停也并非是我們將坐以待斃，任“病”宰割，相反，只是將更多的資源投入到基礎(chǔ)機(jī)理和其他方面的研究中，避免人力和財(cái)力方面上無(wú)謂的浪費(fèi)。

但藥物的研發(fā)終究是需要時(shí)間，需要等待。當(dāng)基礎(chǔ)醫(yī)療條件趨于完善，人類平均壽命延長(zhǎng)，阿爾茲海默癥和帕金森癥也許會(huì)變得越來(lái)越常見(jiàn)，就在我們每個(gè)人的身邊。如果醫(yī)療的發(fā)展暫時(shí)無(wú)法跟上親人們或我們老去的步伐，請(qǐng)用多一點(diǎn)陪伴讓他們不那么孤獨(dú)。

-End-

校審：黃珊

參考

https://www./sections/thetwo-way/2018/01/08/576443442/pfizer-halts-research-efforts-into-alzheimers-and-parkinsons-treatments

本書(shū)靈感源于“TR35”，即《麻省理工科技評(píng)論》享譽(yù)全球的“35 位 35 歲以下科技創(chuàng)新青年”（MIT Technology Review 35）青年人才榜，如果你想一睹全球科技創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)者背后的精彩事跡，你也一定不能錯(cuò)過(guò)這本書(shū)。