干細(xì)胞治療老年黃斑變性是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門話題。2017年，我國(guó)啟動(dòng)了首例人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療干性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究；2017年，全球首個(gè)異體iPS視網(wǎng)膜細(xì)胞移植手術(shù)已經(jīng)完成了原定目標(biāo)的5例；2018年，《Cell Reports》雜志上的最新研究，讓干細(xì)胞治療失明離臨床更近一步。

在健康人的眼睛里，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）滋養(yǎng)和支持著光感受器，它們將光轉(zhuǎn)換成能夠通過(guò)視神經(jīng)傳遞至大腦的電信號(hào)。在老年性黃斑變性患眼地圖樣萎縮中，RPE細(xì)胞死亡導(dǎo)致光感受器退化，從而使患者喪失視力。

利用干細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)生成RPE細(xì)胞，并取代病變RPE細(xì)胞以治療黃斑變性，這是當(dāng)前科學(xué)家們最常用的思路，胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）也是最常用兩類干細(xì)胞。

然而，創(chuàng)建具有功能的RPE細(xì)胞需要克服諸多障礙。例如iPSC生成的RPE細(xì)胞（iPSC-RPE細(xì)胞）具有發(fā)展停滯的傾向，往往不能發(fā)展成為成熟的、功能性視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞以支持光感受器。

新研究促進(jìn)干細(xì)胞治療黃斑變性走向臨床

1月2日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家報(bào)告稱， RPE細(xì)胞上的原纖毛對(duì)視網(wǎng)膜感光感受器的存活至關(guān)重要，提供了創(chuàng)建具有功能性iPSC-RPE細(xì)胞的新思路，使干細(xì)胞移植治療老年性黃斑變性向臨床邁進(jìn)一步。

研究發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞的成熟與iPSC-RPE細(xì)胞出現(xiàn)原纖毛相吻合。他們用三種已知能調(diào)節(jié)iPSC-RPE細(xì)胞原纖毛生長(zhǎng)的藥物進(jìn)行測(cè)試。正如預(yù)測(cè)的那樣，促進(jìn)纖毛生長(zhǎng)的藥物能顯著改善iPSC-RPE細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的成熟；相反，抑制纖毛生長(zhǎng)的藥物嚴(yán)重破壞了iPSC-RPE細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

成熟的RPE細(xì)胞能正確定向、準(zhǔn)確形成單一的、功能性的單層。iPSC-RPE細(xì)胞的基因表達(dá)譜也與成人RPE細(xì)胞相似，更重要的是，這些細(xì)胞發(fā)揮了成熟RPE細(xì)胞的關(guān)鍵功能：吞沒(méi)感光器外部片段尖端，這也是光感受器正常工作的過(guò)程。

此外，研究人員通過(guò)基因敲除和組織染色證實(shí)了原纖毛與iPSC-RPE細(xì)胞的成熟發(fā)展密切相關(guān)。原纖毛控制著參與胚胎發(fā)育細(xì)胞信號(hào)通路WNT的抑制作用。在RPE細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，WNT通路受抑制則細(xì)胞停止分裂，并開(kāi)始分化為成熟RPE細(xì)胞。

2018年將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

這項(xiàng)研究使人們更好地認(rèn)識(shí)如何生成和替換RPE細(xì)胞，也表明了RPE缺陷先于光感受器變性，這為研究纖毛引起的視網(wǎng)膜變性提供了新見(jiàn)解。該研究團(tuán)隊(duì)還利用纖毛類疾病患者（由于光感受器退化而導(dǎo)致嚴(yán)重視力喪失的疾?。┑募?xì)胞生產(chǎn)iPSC-RPE細(xì)胞，與健康供體相比，來(lái)自纖毛病患者的iPSC-REP細(xì)胞的纖毛更小，并且出現(xiàn)了功能缺陷。

這項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)被納入該團(tuán)隊(duì)制造臨床級(jí)iPSC-RPE細(xì)胞的研發(fā)程序中。他們將在2018年啟動(dòng)干細(xì)胞治療黃斑變性的臨床試驗(yàn)，計(jì)劃使用患者的血細(xì)胞來(lái)制造iPSC，并在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)和誘導(dǎo)iPSC生成RPE細(xì)胞，用最終生成的RPE細(xì)胞進(jìn)行治療，已達(dá)到遏制和扭轉(zhuǎn)地圖狀萎縮的目的。

參考文獻(xiàn)：

Helen Louise May-Simera et al, Primary Cilium-Mediated Retinal Pigment Epithelium Maturation Is Disrupted in Ciliopathy Patient Cells