張浩千

Bluepha首席技術官

 以下內容為張浩千演講實錄：

 大家好，先說說我自己，我本科在北大生命科學學院就讀，博士在北大物理學院，所以這種交叉學科的背景使得我會以一個工程師的視角來看待生命科學的問題。

先給大家看一張圖片，這是什么呀？是土豆，還是一個發(fā)霉的土豆，上面的霉菌可以合成一種化學物質，這種化學物質是一種特效的抗生素。其實可能在座的很多朋友們都知道，目前為止我們人類所有成功商業(yè)化的抗生素已經(jīng)都能夠被細菌耐藥了。也就是說，假如有一種細菌具有了所有的耐藥性，又產(chǎn)生了大規(guī)模的爆發(fā)，我們是毫無反抗之力的。這種鏈霉菌上發(fā)現(xiàn)的新型抗生素，其實對于解決或者緩解這個問題有非常大的幫助。

再給大家看一張圖片，這張圖片是在深海海底發(fā)現(xiàn)的一種厭氧細菌。這個細菌的細胞膜里有一種化學物質，這個化學物質長得特別像梯子，尤其它的右半部分，它的名字叫梯烷（Ladderane）。它是一種非常非常高能的化學物質，可以用做火箭燃料。

再給大家看一個有趣的東西，左邊這張圖片是一個細菌，這個細菌它有一個指南針，是真的指南針。這是四氧化三鐵顆粒排成一個針狀結構，可以根據(jù)磁場指導細胞去游動。這個指南針的組成是四氧化三鐵顆粒，是由細菌自己合成的，它是一個大小非常均一，一般在幾納米到十幾納米之間的一個納米物質。迄今為止，我們人類最精細的制造技術也沒有辦法造出形狀這么規(guī)則、大小均一的納米物質，如果我們在納米上想用這個東西，只能在細菌上拿到。

最后給大家舉的例子可能有些朋友已經(jīng)非常了解了，就是固氮。豆科植物的根部可以跟一些細菌共生，細菌把大氣里面的氮氣變成氨，作為營養(yǎng)物質供給植物。植物反饋給一些營養(yǎng)物質，兩撥生物相互之間共生，還有一些細菌不需要豆科植物自己就能固氮?？梢韵胂?，如果我們要是能夠把這些固氮功能轉移到水稻或者小麥身上，那么我們的糧食生產(chǎn)第一可以擺脫化肥了，第二我們也可以避免化工廠帶來的很多污染。

剛才給大家舉的是一些很有趣的生物功能，但是大家心里面肯定有一個問題，這些生物功能到底能不能夠應用于我們真正的生活中？我想告訴大家的是，其實我們是有一定的技術基礎的，這里給大家展示幾個例子，就是展現(xiàn)我們技術基礎的例子。

第一個就是氨基酸。我們日常使用的味精是一種氨基酸，還有很多其他藥品和食物里面都需要添加各種各樣的氨基酸。構成細胞的21種氨基酸里面，有20種目前為止都是由圖中這三種微生物來合成的。還有一種當然是化工合成，但是也是可以用生物做到的，只是成本有點貴，理論上來說21種都可以用生物來做。

還有就是我們現(xiàn)在吃的藥，這些藥物里面有1/3都是由細菌或者真菌這種微生物來合成。這是立普妥，年齡大一點的同志會比較了解，因為它是治療心血管疾病的特效藥，是由土曲霉合成的。

大學生朋友就更了解了，這是點外賣的時候會配送一些很脆的、稍微使點勁就容易斷的刀和叉。這些刀叉也是微生物合成的，大家可能會覺得很神奇，這是怎么做的呢？玉米淀粉被微生物變成了乳酸，再經(jīng)過適當?shù)幕ぞ酆希罱K把它變成了我們想要的這種塑料，現(xiàn)在外賣里大量的刀叉都是拿微生物來制造的。

除了剛才給大家舉的例子，還有一些例子可能大家更熟悉了，啤酒、酸奶、抗生素、胰島素。這里面可能有兩個例子大家比較震撼，一個是玻尿酸，女孩子們美容用的玻尿酸其實也是微生物合成的。還有一個是椰果，大家點的奶茶里的椰果其實不是從椰子刮下來的，是微生物木醋桿菌合成的。

所以如果把細胞看成工廠的話，其實它完美地契合我們對于工廠的定義，它是把原料變成我們想要的產(chǎn)品。除了這一點它還有自己的特性，第一，因為生物自己的生長和合成是不需要人管的，它是無人值守、全自動化的工廠；第二，因為生物是可以自我修復的，所以當它遇到不好的環(huán)境，受到不好的處理之后還可以自我修復；第三點是工廠能自我復制，每30分鐘就能復制自己一次。

當然這個有好有壞，好的話復制這個工廠很便宜，不好就是知識產(chǎn)權保護不好的話，別人復制你的工廠也很容易。所以這是一個現(xiàn)在生物技術產(chǎn)業(yè)界大家面臨的問題；第四點是它尺寸很小，所以可以把它局限在一個反應器里面，這樣所有的廢水、廢氣、廢物都可以收集起來得到有效控制。

跟大家講了我們現(xiàn)在關于細胞工廠的技術基礎，我一開始舉的幾個例子能不能得到很好的應用呢？其實還是有點欠缺，原因在于這四種生物功能背后所涉及的通常都是幾十到上百個基因之間的相互作用，而我剛才給大家舉的幾個是現(xiàn)在已經(jīng)在我們生活中得到很好應用的案例，其實通常只涉及一到幾個基因。

大家可以想一下，如果是你帶著幾十個甚至上百個人來干活，你還需要一個很復雜的協(xié)調和組織呢，更何況在細胞里面幾十上百個基因一起合作，這背后需要寫的程序是非常復雜的。

給大家舉一個更形象的例子，左邊這樣圖片是大腸桿菌，它在我們生活中無處不在。這個細菌可以看作是一個直徑0.5微米、長度2微米的圓柱體。在這么小的空間內，它有400萬的堿基對，更重要的是它有4400個基因在同時表達著，而且同時在發(fā)生不少于3000個化學反應。如果我們把這4400個基因中每個基因看做一個點，基因與基因之間如果相互作用就連成一條線，那就是右邊的圖?？梢钥吹郊幢阍谶@么小的空間，這么簡單的一個生物，它內部的相互作用也是非常復雜的。

就是因為這種生物系統(tǒng)的復雜性，就帶來了一個非常棘手的問題。可能學電子工程或者計算機的同學會知道，電子工程里面有一個定律叫做“摩爾定律（Moore's Law）”。什么叫“摩爾定律”？大概意思是說CPU的計算能力每隔一段時間，通常是18個月就會翻一倍，或者是芯片價格就降一倍，總的來說每18個月就厲害一倍。但是生物不是這樣，舉個例子，咱們生物醫(yī)藥呈現(xiàn)出“反摩爾定律（Eroom’s Law）”。就是說同樣十億美元，在1950年的時候十億美元能開發(fā)出十幾個新藥，到2010年連一種都開發(fā)不出來，所以英文“摩爾”也是反過來寫的。

這就揭示我們技術現(xiàn)在遇到問題和瓶頸了，我們投入相同的資源得到的產(chǎn)出越來越少，所以我們必須要換技術路線了，要進行一種技術革新。根據(jù)我們以往解決復雜問題的經(jīng)驗，我們有沒有可以借鑒的呢？其實是有，在座的每位都有手機，手機里一張芯片有上億個“邏輯門”，處理的功能這么復雜，我們是怎么樣應對這種復雜度的呢？

其實很簡單，就是工程化原則。我們現(xiàn)在不管一個系統(tǒng)多復雜，我們都能按照從“元件-器件-模塊-系統(tǒng)”的方式自下而上的組裝出來。這里有兩個工程化原則非常關鍵，第一是模塊化，模塊化的作用是什么？讓系統(tǒng)的組份與組份、元件與元件之間越獨立越好，這樣就能自下而上的拼裝起來，組裝預測性特別高。

還有一個原則是標準化。標準化就是讓每個人在這個工程中所做出的努力都能被其他人所用，比如有人造螺絲、有人造螺母，如果大家按照一個標準來，造螺絲和造螺母的人就能組合起來，就能把一個復雜的事情拆解成一個簡單的工作，并且分配給每個人，最終每個人做出的東西還能組裝在一起。

正是因為這種工程化原則的使用，使得我們人類可以做出非常復雜的東西，例如超級計算機。所以“摩爾定律”就由此不斷地產(chǎn)生新的突破，并且一直得到保持。

那我們的細胞呢？我們的生物系統(tǒng)，其實我們如果以另外的視角來看，它也是一種工程系統(tǒng)。它可以看作基因，也就是說DNA材料。DNA作為材料以生物大分子之間的相互作用的形式，比如說它先組裝成一些代謝通路、調控通路，這些通路組裝成細胞，這些細胞組裝成組織，最終形成一些復雜的個體，也可以看成自上而下的工程系統(tǒng)。

正如我們的CPU，它不是從路邊隨便撿來的是石頭就能加工成CPU，雖然說它也是硅，但是這個硅是精煉出來的。我們假如說對生物系統(tǒng)進行工程化的話，我們的材料也不是隨便拿來的。每個生物都有自己的基因，我們把這些基因都拿來，去掉我們不想要的功能，保留最基本、最簡單的功能，然后我們把它進行一些標準化、模塊化的加工，最終就可以得到生物的樂高積木，就是一列一列的基因片段，它們相互之間是絕緣化的，而且接口是標準化的，那么我們可以把它叫做“基因元件”。

這個“基因元件”就可以讓我們以拼樂高積木的形式、自下而上地拼裝出一些復雜的生物系統(tǒng)，我們把它叫做“基因計算機”。因為它有感受器，可以感受細胞內外的各種環(huán)境，它也可以進行信息處理，把一些復雜的信號進行內部處理之后，最終呈現(xiàn)出各種各樣的生物功能輸出，我們就把它叫做“基因計算機”。

這種能力使得我們可以在微生物里面，每個微生物細胞里面都可以寫一個微型的“基因計算機”，從而執(zhí)行我們想讓它們執(zhí)行的功能。比如可以用于生物制造，還可以把它放到腸道里面?zhèn)蓽y消化道里的癌癥和炎癥；還可以用于土壤，用來去除重金屬污染和化工型污染；還可以用于環(huán)境，廢水處理、污水處理，甚至可以從廢水里冶煉出貴重金屬，這都是微生物可以做到的。

在這里舉一個非常有趣的例子，這也是我博士期間在做的事情，以及博士畢業(yè)之后和清華的老師同學一起創(chuàng)業(yè)的事情。大家身邊很多物件都是塑料做的，這些塑料都是從石油里面提取出來的。一個非常殘酷的事實是塑料的降解大概需要300年，而人類發(fā)明第一塊塑料是在1862年，意味著什么？這意味著人類發(fā)明的第一塊塑料想要降解完還需要150年。

這張圖片相信在座的各位其實并不陌生，因為我們在生活中經(jīng)常會看到動物因為吞食塑料而死、植物因為塑料添加劑的毒性而枯萎的現(xiàn)象。我在博士期間，跟清華的老師、同學做了一個非常有趣的事情，去全國各地找一些有趣的微生物。

我們在新疆的艾丁湖，距離我家鄉(xiāng)沒多遠，我們發(fā)現(xiàn)一株非常有意思的微生物。左上角的圖是一個平板，是一個培養(yǎng)基的平板，上面每個白點都是一個細菌的菌落。我們發(fā)現(xiàn)有些菌落非常有趣，它是白色的，特別白。在顯微鏡下放大了看，它里面也有一些白色顆粒，這些白色顆粒經(jīng)過鑒定是什么東西呢？其實是生物可降解的塑料，叫做“聚羥基烷酸酯（PHA）”。理論上它可以替代我們現(xiàn)在生活中絕大部分石油基的塑料，但是它有什么問題？價格太貴了，它是現(xiàn)在塑料的5-10倍。雖然大家有環(huán)保理想，但在錢包在現(xiàn)實面前還是沒辦法，做不出更理想的選擇。

怎么讓大家做出更理想的選擇呢？我們這個“基因計算機”或者我們在細胞里編程序這件事就有用了，我們可以在細胞里編程序，讓細胞把它生理代謝活動的所有能量，都用于生產(chǎn)聚羥基烷酸酯，簡稱PHA。比如我們做的第一代，細胞里就有大塊白色顆粒了，我們還可以做第二代，細胞已經(jīng)很“胖”了，還可以做第三代，細胞已經(jīng)是“超級大胖子”了，里面90%的質量差不多都是PHA了。

我們經(jīng)過兩到三年的實驗和工業(yè)化嘗試，現(xiàn)在已經(jīng)成功的在山東實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。我們生產(chǎn)PHA使用的是可以再生的糧食資源，比如咱們國家其實存糧，陳舊的糧食已經(jīng)很多了，數(shù)以億噸計，要不就放著爛了，還不如利用起來。與此同時我們生產(chǎn)出的生物塑料PHA是百分之百生物可降解，理論上不加特殊物質，埋在土里半年到一年就完全降解了，變成營養(yǎng)物質被微生物利用了。所以它是取之于自然，而最終又回饋于自然的東西。

最后給大家看一個更形象的案例，我們在清華校園里做的一個實驗。大家先別好奇，為什么我一個北大人拿清華校園做實驗。我們在清華校園挖了一個坑，把兩個塑料片埋到土里面，半年以后再把塑料片挖出來，就是我們現(xiàn)在看到的效果。左圖就是PHA的塑料片，半年以后千瘡百孔，細菌在上面快樂地生長著。而聚乙烯塑料片完好無損，300年以后才能降解。

我想告訴大家的是，我們現(xiàn)在生活中遇到的絕大部分的塑料其實都是非常難以降解的。300年是一個非常保守的數(shù)字，而且是在各種環(huán)境都很良好的情況下，生物才能利用起來。我們這個PHA是很有希望能夠替代現(xiàn)在已有的石油基塑料的，并且現(xiàn)在我們已經(jīng)把成本做到了傳統(tǒng)石油基塑料的2-3倍。

很多人在做科研的時候都會關注一點，就是科技的創(chuàng)新性如何。但是我更關注的一點是，科技這個東西怎么樣更好的應用于我們的生活。因為我們生活中很多時候遇到的問題不僅僅是科學問題，作為科學家我們也不能關心的僅僅是科學，我們要綜合運用金融、教育、人文、管理等各個方面的力量把它們綜合在一起，為我們的未來創(chuàng)造一個更加綠色、智能、環(huán)保的世界。

謝謝大家！