你在熬夜時，一項有關熬夜的研究得了諾貝爾獎！今晚，這句話在醫(yī)學科學世界火了。

10月2日斯德哥爾摩傳來消息，杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（MichaelRosbash）和邁克爾·揚（Michael W. Young）三人因為對生物體晝夜節(jié)律的分子機制研究分享了今年的諾貝爾生理學/醫(yī)學獎。

這是一項經(jīng)典研究，簡單說，即研究生物體如何通過調(diào)節(jié)自己的生物節(jié)律，尤其是晝夜節(jié)律，使其與地球的旋轉保持同步，以保證生命的穩(wěn)態(tài)。

因為隨著研究的深入，科學家發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律的紊亂，與肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等內(nèi)分泌代謝疾病、乃至腫瘤的發(fā)生發(fā)展都有關聯(lián)。因而醫(yī)生直言，這項有關生物鐘的研究很直白地提示大眾：在正確的時間做正確的事，按時吃飯，到點睡覺！

罕見的早睡早起家族，人體內(nèi)有時鐘基因

接到記者的電話，徐瓔教授笑了，生物體晝夜節(jié)律研究獲得諾獎，這也正是她從事了十多年、為之著迷的研究領域。徐瓔目前任職于蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心，她也是中國細胞生物學學會生物節(jié)律分會會長。

“我對生物鐘基因的研究要追溯到2003年，那是對一個早起早睡家族的基因研究?！毙飙嫿淌谡f，當時她在美國加州大學舊金山分校神經(jīng)科學部門進行博士后研究工作，這個奇怪的家族成員總在凌晨3、4點起床，晚上6、7點就睡覺。通過研究，他們發(fā)現(xiàn)這個家族成員身上的一種名為“PER2”的基因發(fā)生了突變，這是一種管睡覺的基因，正是這突變導致他們的早起早睡。

更奇特的是，當研究人員把突變基因轉給小鼠，小鼠也同樣早睡早起了，而且進食變得更早了，也比正常小鼠吃得更多。研究人員進而發(fā)現(xiàn)，這些實驗小鼠不僅管睡眠的PER2基因發(fā)生了突變，連帶著管吃飯的PER1基因也突變了，而因為吃得更多，還導致了這群小鼠發(fā)胖，肥胖問題緊隨而來。

Michael Rosbash接到獲獎電話通知

此類基因又稱時鐘基因。在正常情況下，它們會在相同的時間打開和關閉，以保持睡眠和飲食周期的均衡。但如果其中有基因發(fā)生突變，就將打破這一環(huán)節(jié)，從而使得機體的各種生物鐘不能步調(diào)一致。

這項研究解釋了某些“夜食癥”患者或是因為基因出了問題，更重要的是，它是這些年印證生物體晝夜節(jié)律影響行為的眾多研究之一。

“杰弗里·霍爾等三人的研究是先驅性的，他們在果蠅身上最早克隆出時鐘基因，讓大家進一步認識到這種神奇的規(guī)律現(xiàn)象。”徐瓔告訴記者，自上世紀70年代分子生物學大發(fā)展，人們得以從遺傳學角度在低等哺乳動物乃至人體中發(fā)現(xiàn)時鐘基因，進而不斷理解“基因決定了我們的行為”。

參與調(diào)節(jié)節(jié)律鐘的分子的簡單示意圖

人體內(nèi)精妙的時鐘打破，疾病匍匐而來

有關睡眠的奇妙故事還沒完。瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所副研究員王計秋也跟記者談起一組罕見病例，近二十年來，各國醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一些“睡不著覺的家族”，這些家族的人得了怪病，就是至少三四十年都沒好好睡過。科學家逐漸發(fā)現(xiàn)，這些罕見病人的大腦下丘腦、杏仁核等區(qū)域存在著控制節(jié)律的基因突變或紊亂。

“科研人員已發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)典的節(jié)律基因，它們很精細地工作著，相互鉗制，此消彼長。它們還通過大腦神經(jīng)調(diào)控著全身的器官，讓大家有節(jié)律地工作著，由此也形成精妙的外周節(jié)律環(huán)，這樣全身其實存在著大量的節(jié)律相關基因。一旦打破，會出現(xiàn)問題，疾病可能匍匐而來?！蓖跤嬊锔嬖V記者，2013年，他們在寧光院士領銜下完成的一項肥胖研究就發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)LGR4基因開關，可以影響肥胖的發(fā)生。

簡單說，如果在小鼠體內(nèi)去除這個LGR4基因，小鼠的體重會減輕，各項代謝指標，包括血糖、血脂、血壓等，均明顯好轉。

他們研究進一步發(fā)現(xiàn)，LGR4基因其實具有某種節(jié)律基因的特征和功能，它會控制小鼠體內(nèi)某些代謝功能的延遲或提前。

敲掉一個基因就會出現(xiàn)這個現(xiàn)象，長期的晝夜顛倒、節(jié)律紊亂，可能引發(fā)一些不可思議的變化。臨床醫(yī)生、醫(yī)學研究者不約而同地對記者說：自從發(fā)明了煤油燈、電燈等非自然光，人們不再“日出而作，日落而息”，在節(jié)律上逐漸變得失調(diào)，導致部分疾病的出現(xiàn)。

已有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)節(jié)律的關鍵基因，促進腫瘤發(fā)生。此外，不按時吃飯、不按時睡覺，不僅引發(fā)肥胖，還會引發(fā)糖尿病、高血壓、高血脂等代謝疾病。

因為這三位得主極有創(chuàng)意的發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律學已經(jīng)發(fā)展成為一個涉及面廣且動態(tài)發(fā)展的學科領域，并且一定會對人類做出巨大貢獻。

生物鐘研究的現(xiàn)代提示：在正確的時間做正確的事

到點就該睡覺，到點就要吃飯，這個“到點”，說的就是一種節(jié)律。許多醫(yī)生在采訪中告訴記者，正是因為生物體這種奇妙節(jié)律現(xiàn)象吸引著科研人員前赴后繼地投入這項研究。

始于好奇，終于使命。如果說杰弗里·霍爾等三人，以及比他們更早的那群先驅人物在果蠅中的發(fā)現(xiàn)按下了開始鍵，后來者隨著研究的深入，逐漸認識到，這是一把認識生命、認識疾病的重要鑰匙。

比如，在哺乳類生物鐘基因研究的突破來自當時在美國西北大學、現(xiàn)在西南醫(yī)學中心的約瑟芬·高橋?！斑@個經(jīng)典現(xiàn)象隨著研究新工具的不斷出現(xiàn)，讓人們得以不斷認識其內(nèi)在的機制，以及它對生物體的意義與影響。”曾與約瑟芬·高橋共事過的中組部“青年千人”、交大醫(yī)學院徐楠杰研究員告訴記者。

節(jié)律生活，乃至天人合一，道理是古老的，但其具體作用機制乃至影響，正被科學家逐漸認清。倒時差、熬夜、借咖啡提神……在醫(yī)生看來，現(xiàn)代人的很多行為與進化而成的某些節(jié)律背道而馳，對健康造成的不利影響正被逐步發(fā)現(xiàn)。

從事睡眠研究的華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于歡教授告訴記者，很多職業(yè)需要值班或跨時區(qū)旅行，這是對人體本身的晝夜節(jié)律，或者說生物鐘的一種挑戰(zhàn)。如果人體生物鐘不能很好地與晝夜節(jié)律匹配，可能進一步影響機體其他功能，比如免疫和內(nèi)分泌功能，影響生活質量。對于生物節(jié)律及其基因機制的研究有助于人類更好地了解自身，有望克服晝夜節(jié)律對職業(yè)能力的限制。

2017 年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）

那么，生物鐘已經(jīng)亂了，是不是就沒救了？并不是，人體有奇妙的自我調(diào)節(jié)功能?！伴L途旅行會出現(xiàn)時差，對時差的調(diào)整就是人體的一種自我調(diào)節(jié)，比如在飛機上，會通過調(diào)整飲食供應時間來幫助你調(diào)節(jié)時差——本該是平時睡覺的時間，卻給你來一份正點的正餐?！毙飙嫺嬖V記者，這些例子提示，良好的睡眠習慣或有規(guī)律地吃飯，會對人體的生物鐘起一個重新設定的作用。

此前人們從未想過一個行為可以由基因來控制

生命體適應地球環(huán)境的一個重要表現(xiàn)就是，感知并適應地球各種周期的變化，比如晝夜節(jié)律（夜伏晝出）、季節(jié)變化（冬眠）等。這種行為幾乎普遍存在于從低等到高等的各種生命體內(nèi)，細菌、藻類，直到哺乳動物，乃至人類。

“在這一發(fā)現(xiàn)之前，人們從未想到過，一個行為可以由基因來控制?！敝锌圃荷窠?jīng)科學研究所研究員嚴軍說，自從孟德爾發(fā)現(xiàn)遺傳規(guī)律，大家知道基因可以控制生命體的一些基本特征，比如種子的大小、眼睛的顏色等，但一種相當復雜的行為也可以由基因來控制，這還是第一次。

這也是諾貝爾獎第一次頒給晝夜節(jié)律的研究領域，盡管生命科學界的同行已經(jīng)期待了好多年，感到這個領域應該獲獎，因為它涉及到了如此基礎的生命活動，已經(jīng)成為一項經(jīng)典研究。“其實，最應該得這個獎的是美國分子生物學家西摩·本澤，他已在2007年去世。”嚴軍說，今年的三位獲獎者是基本都是本澤的晚輩。

上世紀七十年代，本澤曾在果蠅身上發(fā)現(xiàn)通過基因變異，可以將果蠅的生物鐘調(diào)快、調(diào)慢，甚至關閉。雖然這未解釋生物鐘如何運作，但卻踏出了關鍵一步。

在這個基礎上，1984年，三位獲獎者發(fā)現(xiàn)并克隆出了這個基因，將其命名為PER，周期基因（period gene）的縮寫。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)了一系列相關的生物鐘基因。嚴軍解釋，控制生物鐘的基因仿佛構成一個鐘擺，PER是其中的重要一環(huán)，而其他生物鐘基因和它一起“搖擺”，來調(diào)控生命體的生物節(jié)律。

2017 年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

模式生物“果蠅”摘得的第五個諾貝爾獎

這是果蠅作為模式生物，第五次幫助科學家摘得諾貝爾獎。由于果蠅的基因組相對簡單，繁殖速度又快，所以在研究很多生命現(xiàn)象時，它都是科學家的有力助手。此前的1933年、1947年、1995年和2011年，科學家四次因研究果蠅而摘得諾獎，今年，生物鐘的研究讓果蠅再次引人矚目。

嚴軍介紹，這次的獲獎者幾乎都是果蠅的研究專家。他們發(fā)現(xiàn)攜帶PER基因的果蠅突變體中，晝夜活動節(jié)律被打亂了，在本應安靜的晚上，卻表現(xiàn)得和白天一樣。經(jīng)過多年持續(xù)探索，生物節(jié)律如今已成為生命科學研究中動物行為方面分子機制最為清楚的領域之一。比如，哺乳動物的PER基因有三個拷貝，這些基因上的那些氨基酸的突變會引起生命體怎樣的行為，都有詳細的研究，“可以說，生物鐘的研究已經(jīng)深入到了原子水平?！?/span>

生物鐘控制著人類的行為和代謝。中科院上海植物生理生態(tài)研究所劉宏濤研究員介紹，控制生命節(jié)律的一個核心基因CRY最早在植物中被發(fā)現(xiàn)，作為藍光受體發(fā)揮功能，后來才發(fā)現(xiàn)它也是生物鐘中央振蕩器的關鍵基因，參與眾多生理反應調(diào)控。后來還發(fā)現(xiàn)它參與感應磁場，在鳥類遷徙中發(fā)揮重要功能。

嚴軍說，這些發(fā)現(xiàn)正在解決很多實際問題，也在為個性化醫(yī)療提供可能。

比如，人體大腦內(nèi)松果體分泌的褪黑素，可能影響人的晝夜節(jié)律，被廣泛用于調(diào)節(jié)睡眠。

現(xiàn)在，不少手機應用可以記錄人的睡眠、運動情況，并由此推斷每個人的生物鐘，這為某些藥物的給藥時間提供了參考。

同時，在一天中，有些時段癌癥細胞生長比較快，那么抑制癌細胞的藥物在此時使用，效果可能最為明顯。

在植物領域，生命節(jié)律的調(diào)控還可幫助植物獲得更高的產(chǎn)量。

2017 年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主邁克爾·楊（Michael W Young）

節(jié)律研究，一把認識生命與疾病的鑰匙

瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所副研究員王計秋告訴記者，現(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)，生物體的晝夜節(jié)律紊亂后，與肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓、高血糖等內(nèi)分泌代謝病，乃至腫瘤的發(fā)生發(fā)展都有關聯(lián)。

“設想在遠古時代，人類早起打獵，不少獵物則為了逃避被獵，白天休息，晚上出沒……大自然存在著大量的這種有規(guī)律的、奇妙的生物體晝夜節(jié)律現(xiàn)象，可以說，多彩世界在節(jié)律的控制中，大自然也通過進化中的節(jié)律現(xiàn)象控制著所有生命體的生存和生活。”王計秋說，隨著醫(yī)學世界的研究深入，人們越來越認識到，對晝夜節(jié)律現(xiàn)象背后的機制研究，是一把認識生命、認識疾病的重要鑰匙。

所以從今天起，盡量好好睡覺，好好吃飯吧！

編輯：宸萱