核心提示：炎癥性腸?。↖BD）沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。醫(yī)師必須同時(shí)考慮臨床、內(nèi)窺鏡和影像學(xué)以及血清學(xué)和組織學(xué)證據(jù)來(lái)正確診斷患者。內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)不僅昂貴，而且對(duì)患者造成不適，穿孔風(fēng)險(xiǎn)大。使用生物標(biāo)志物幫助診斷和細(xì)分IBD是一個(gè)不斷擴(kuò)展的領(lǐng)域。本文在聚焦那些更新型的試驗(yàn)之前，談及了目前臨床使用的無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物，有可能對(duì)診斷和區(qū)分IBD非常有用。

歐洲炎癥性腸?。↖BD）診斷和管理循證共識(shí)指出診斷應(yīng)該通過(guò)醫(yī)師考慮很多因素包括臨床和內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)以及組織學(xué)、血清學(xué)和影像學(xué)評(píng)估來(lái)完成。沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)診斷工具。

腹痛伴隨或不伴隨排便變化是一級(jí)護(hù)理的常見(jiàn)主要癥狀。大多數(shù)IBD患者飽受功能性腸病，包括功能性消化不良和腸道易激綜合征。確實(shí)，功能性腸病占據(jù)胃腸科門(mén)診患者的很大一部分（高達(dá)60%）。

醫(yī)師面臨的兩難局面是如何區(qū)分功能性疾病患者與潛在的IBD患者。高達(dá)50%的功能性疾病患者被推薦進(jìn)行不必要的內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)。

相反，真正的克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）案例常常出現(xiàn)延診（也就是從癥狀出現(xiàn)到確診的延時(shí)）。這種延診在回腸CD案例中更為顯著。

即使確診了IBD，如何細(xì)分為CD或UC仍存在不確定度。進(jìn)一步細(xì)分很重要，因?yàn)檫@兩種情況的最佳治療和管理方式是不同的。CD與UC的鑒別診斷困難，大約10%患者被標(biāo)注為不確定性結(jié)腸炎（IC）。

因此，很明顯，即使目前有很多可用的診斷工具，作為醫(yī)師我們?nèi)栽谂ψ龀鰷?zhǔn)確診斷。

任何研究性試驗(yàn)在患者成本和舒適度上必須是可以接受的。內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)通常不僅對(duì)患者造成不適、昂貴，而且，風(fēng)險(xiǎn)比較大比如穿孔。近期法國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)每10000名患者的穿孔率在4.5-9.7之間。影像學(xué)檢查，也許在小腸病理學(xué)研究中用處最大，但是在觀察員間和觀察員內(nèi)變異方面具有缺點(diǎn)，而且很明顯不允許組織學(xué)取樣。

使用生物標(biāo)志物幫助診斷IBD是一個(gè)不斷擴(kuò)展的研究領(lǐng)域。生物標(biāo)志物是“一種特征，這種特征作為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)Ω深A(yù)措施的藥理反應(yīng)的指標(biāo)，可以客觀測(cè)量和評(píng)估”。例如：膽固醇水平。然而，還沒(méi)有一個(gè)生物標(biāo)志物的靈敏度或特異性足以單獨(dú)用于確診IBD。很多生物標(biāo)志物只表明全身炎癥，因此在用途上具有局限性。本文在聚焦新型生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的最新進(jìn)展之前，談及了對(duì)IBD診斷和監(jiān)測(cè)用途比較明確的那些生物標(biāo)志物。

本文將關(guān)注在IBD診斷和監(jiān)測(cè)方面新型生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的最新進(jìn)展。文獻(xiàn)中報(bào)道了大量生物標(biāo)志物。我們選擇考慮無(wú)創(chuàng)獲取的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗鼈儗?duì)患者來(lái)說(shuō)更易接受，從而在臨床應(yīng)用上也最有前景。

對(duì)IBD診斷中新型生物標(biāo)志物的英文文獻(xiàn)的綜述基于文獻(xiàn)服務(wù)檢測(cè)系統(tǒng)（PubMed）數(shù)據(jù)庫(kù)包含的文章。利用邏輯算子AND對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行個(gè)別搜索，包括術(shù)語(yǔ)：“生物標(biāo)志物”，“炎癥性腸病”，“克羅恩病”和“潰瘍性結(jié)腸炎”。

通過(guò)摘要來(lái)篩查文章是否符合研究條件，所有相關(guān)文章都請(qǐng)求獲取全文。然后核對(duì)被請(qǐng)求文章使用的參考文獻(xiàn)，確定是否具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

C-反應(yīng)蛋白：在炎癥作用下，肝細(xì)胞經(jīng)過(guò)某些細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生C-反應(yīng)蛋白（CRP）。如果是活動(dòng)期IBD，這些細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-6和IL-1β。

在活動(dòng)期IBD病例中CRP可能顯著升高。但是，這種升高不是特異性的，而且在很多情況下均可產(chǎn)生，包括感染、自身免疫疾病、其他炎癥疾病、惡性腫瘤以及細(xì)胞壞死。

CRP升高情況可能因人而異，取決于個(gè)體的免疫應(yīng)答；但是，研究表明CRP升高在CD中比UC中更常見(jiàn)。究其原因尚不明確，但是可能與CD病例中更深入、更穿透性的炎癥有關(guān)，而在UC病例中觀察到的是表面粘膜炎癥。研究還表明疾病部位可能影響CRP升高程度，與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

在已知IBD患者中，已證明CRP升高與結(jié)腸鏡檢查活動(dòng)性疾病和組織學(xué)重度炎癥相關(guān)，因而有助于區(qū)分活動(dòng)期IBD與靜止期IBD。

紅細(xì)胞沉降率：像CRP一樣，紅細(xì)胞沉降率（ESR）是衡量全身炎癥的，不完全是IBD特有的。

該試驗(yàn)衡量紅細(xì)胞在1小時(shí)內(nèi)垂直下降的距離。ESR水平比CRP更晚達(dá)到峰值，下降速度更慢。鑒于此，ESR更適合監(jiān)測(cè)疾病發(fā)作24小時(shí)后疾病活動(dòng)度/治療反應(yīng)，而CRP可能在24小時(shí)內(nèi)更有用。

雖然ESR的用處相當(dāng)有限，但是其很常用于監(jiān)測(cè)IBD。ESR受到很多因素影響包括年齡、性別、貧血、血質(zhì)不調(diào)和懷孕。

Yoon等人發(fā)現(xiàn)CRP和ESR只與內(nèi)窺鏡活動(dòng)適度相關(guān)，而且檢測(cè)內(nèi)窺鏡活動(dòng)緩解的靈敏度低表明單獨(dú)使用CRP或ESR不足以準(zhǔn)確反映內(nèi)窺鏡嚴(yán)重程度。

另外，最新meta分析顯示ESR水平不能預(yù)測(cè)IBD。IBD的最高預(yù)測(cè)概率是在ESR水平為200mm/h時(shí)，1.6%。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCAs）：針對(duì)中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)顆粒的抗體。這些抗體可以用間接免疫熒光法（IIF）檢測(cè)并表現(xiàn)出三種主要的染色模式：均質(zhì)型（cANCA），斑點(diǎn)型（sANCA），和周邊型（pANCA）。已證明周邊型ANCA（pANCA）在UC中顯著升高。

Joossens等人發(fā)現(xiàn)在其前瞻性隨訪研究中，64%的UC患者為pANCA陽(yáng)性[抗釀酒酵母抗體（ASCA）陰性]。進(jìn)一步研究計(jì)算出pANCA在UC中的概率為55%，在健康對(duì)照者中的概率為32%。

在UC中，非典型pANCAs的出現(xiàn)與左側(cè)疾病治療抗性和早期手術(shù)有關(guān)。這表明pANCA的存在對(duì)鑒別需要免疫調(diào)節(jié)劑早期干預(yù)的UC患者有用。

ASCA：釀酒酵母（S. cerevisiae）細(xì)胞壁中甘露聚糖的抗體。

相比較而言，pANCA在UC中滴度較高，而高ASCA水平對(duì)CD的特異性更高。包含60項(xiàng)研究的meta分析研究了7860名IBD患者和3748名對(duì)照，證明了ASCA /pANCA-組合試驗(yàn)對(duì)成年CD患者與UC患者的鑒別力，靈敏度55%、特異性93%。ASCA/pANCA水平還與回腸疾病對(duì)應(yīng)表型，疾病發(fā)作時(shí)年紀(jì)輕，狹窄，以及穿透行為和多次腸道手術(shù)有關(guān)。

ASCA/pANCA檢測(cè)雖然特異性水平高，但是靈敏度低，限制其在區(qū)分CD和UC方面的常規(guī)臨床使用。

糞鈣衛(wèi)蛋白：鈣衛(wèi)蛋白是鋅、鈣結(jié)合蛋白，屬于S100家族，主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，也能在活化巨噬細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到。

鈣衛(wèi)蛋白存在于血清、唾液、腦脊液、尿液和糞便中。它是一種極其穩(wěn)定的蛋白，在糞便樣品中不作處理7天以上仍然不會(huì)改變。

炎性過(guò)程發(fā)生時(shí)，鈣衛(wèi)蛋白由于中性粒細(xì)胞脫粒作用釋放出來(lái)，因此對(duì)胃腸道炎癥的特異性非常高。

文獻(xiàn)中很多研究均關(guān)注糞鈣衛(wèi)蛋白（FCP）用于診斷和監(jiān)測(cè)IBD的準(zhǔn)確度。糞鈣衛(wèi)蛋白首先于1980年被描述，至今已成為廣泛使用的試驗(yàn)。一項(xiàng)meta分析計(jì)算出FCP的靈敏度和特異性分別為95%和91%。另外，結(jié)果還表明FCP優(yōu)于其他血清學(xué)標(biāo)志物包括CRP和ESR。

國(guó)家衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所（NICE）建議使用FCP作為診斷工具幫助鑒別診斷IBD和腸道易激綜合征（IBS）。在一級(jí)和二級(jí)護(hù)理中使用時(shí)，F(xiàn)CP可有助于減少不必要進(jìn)行內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)診數(shù)量。包含13項(xiàng)研究的meta分析認(rèn)為FCP檢測(cè)將使需要內(nèi)窺鏡檢查的成人數(shù)量下降67%，但是由于假陰性結(jié)果使8%的成人診斷延遲。關(guān)于FCP檢測(cè)的備受爭(zhēng)議之處在于適當(dāng)臨界值的確定，結(jié)果高于臨界值被視為陽(yáng)性。大多數(shù)中心將相對(duì)低水平50μg/g作為臨界值。

Pavlidis等人在一級(jí)護(hù)理中接受了糞鈣衛(wèi)蛋白檢測(cè)的成年患者群體中研究了這個(gè)問(wèn)題。在臨界值為50μg/g時(shí)，F(xiàn)CP檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為98%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為28%。將臨界值增加到150μg/g得出可比較的NPV 97%，和更高的PPV 71%。

結(jié)合這些數(shù)值，計(jì)算出通過(guò)將臨界值增加到150μg/g，結(jié)腸鏡檢查和可屈性乙狀結(jié)腸鏡檢查申請(qǐng)下降10%，代價(jià)是漏診4例IBD（n=686）。

糞乳鐵蛋白：乳鐵蛋白是一種鐵結(jié)合蛋白，覆蓋大多數(shù)黏膜表面。它存在于中性粒細(xì)胞內(nèi)，在急性炎癥情況下被激活。與糞鈣衛(wèi)蛋白相似，乳鐵蛋白在糞便中可最多保持穩(wěn)定5天。隨著中性粒細(xì)胞滲入胃腸道，糞乳鐵蛋白水平顯著增加。結(jié)果發(fā)現(xiàn)糞乳鐵蛋白水平在活動(dòng)期IBD中比在非活動(dòng)期IBD、IBS和傳染性腸病中顯著升高。一項(xiàng)研究報(bào)告糞乳鐵蛋白對(duì)UC的靈敏度和特異性分別是92%和88%，對(duì)CD的靈敏度和特異性分別是92%和80%。

Sidhu等人研究了在接受膠囊內(nèi)窺鏡檢查的患者中小腸克羅恩病糞乳鐵蛋白水平之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)糞乳鐵蛋白在經(jīng)過(guò)膠囊內(nèi)窺鏡檢查診斷為小腸CD方面的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100%和83%。

像糞鈣衛(wèi)蛋白一樣，糞乳鐵蛋白在測(cè)量IBD活動(dòng)度上是一種靈敏度高和特異性強(qiáng)的標(biāo)志物。它有助于區(qū)分炎癥性腸病和非IBD，并且能夠排除水平升高的IBS。

以前研究過(guò)的糞生物標(biāo)志物：應(yīng)用于IBD診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)的其他糞便標(biāo)志物包括新喋呤和多形核中性粒細(xì)胞（PMN）-彈性蛋白酶。Nancey等人發(fā)現(xiàn)糞新喋呤與CRP相比，與內(nèi)窺鏡活動(dòng)的相關(guān)性更好。作者們還發(fā)現(xiàn)新喋呤在預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)IBD粘膜損壞嚴(yán)重程度上準(zhǔn)確度堪比糞鈣衛(wèi)蛋白。

已證明PMN-彈性蛋白酶能夠區(qū)分活動(dòng)期IBD與非活動(dòng)期IBD以及IBS，診斷準(zhǔn)確度74.1%，高于CRP（64%）。

S100A12是鈣結(jié)合蛋白家族的一員（類(lèi)似于FCP），是促炎介質(zhì)的刺激物，在室溫下最多可穩(wěn)定7天。

已證明S100A12的靈敏度和特異性水平分別高達(dá)86%和96%，優(yōu)于FCP。結(jié)果還表明與其他生物標(biāo)志物相比，S100A12與腸道炎癥的相關(guān)性更好，并且有可能用于療效監(jiān)測(cè)。

然而，雖然S100A12很有價(jià)值，但是未應(yīng)用于常規(guī)實(shí)踐，需要更多研究來(lái)證實(shí)其在IBD評(píng)估方面的用途。

抗外膜蛋白C：抗外膜蛋白C（anti-OmpC）是直接針對(duì)大腸桿菌外膜孔蛋白C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抗體。據(jù)報(bào)道anti-OmpC見(jiàn)于55%的CD患者，而在UC患者和健康對(duì)照中數(shù)量不高。

研究表明anti-OmpC在輔助診斷ASCA陰性CD患者上具有一定價(jià)值。在ASCA陰性的患者中，anti-OmpC的流行率被報(bào)告為5%-15%。

鞭毛蛋白抗體：在鑒別結(jié)腸炎小鼠的共生細(xì)菌蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)顯性抗原是鞭毛蛋白。強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答見(jiàn)于一種特殊的鞭毛蛋白，anti-CBir1。50%的CD患者與CBir1具有IgG反應(yīng)性，而在UC患者和健康對(duì)照中這個(gè)比例分別只有6%和8%。

在非典型的pANCA陽(yáng)性CD患者中，40%-44%顯示為anti-CBir1陽(yáng)性，與之相比非典型的pANCA陽(yáng)性UC患者只有4%為anti-CBir1陽(yáng)性。

因而，anti-CBir1檢測(cè)可有助于鑒別非典型的pANCA陽(yáng)性CD和UC患者，與ASCA無(wú)關(guān)。

另外，研究發(fā)現(xiàn)anti-CBir1抗體在獨(dú)立于其他血清學(xué)標(biāo)志物之外與CD患者的回腸受累有關(guān)，而且表明CD患者易受狹窄性和穿透性疾病影響。

近期，Schoepfer等人證明59%和57%的CD患者與兩種新的鞭毛蛋白抗體，anti-A4-Fla2和anti-Fla-X發(fā)生反應(yīng)，與之相比只有6%的UC患者顯示與兩種抗體反應(yīng)，這表明anti-A4-Fla2和anti-Fla-X可用于鑒別CD與UC。

Anti-I2抗體：從活動(dòng)期CD的固有層單核細(xì)胞中識(shí)別出一個(gè)細(xì)菌DNA的片段（I2），研究表明該片段與熒光假單胞菌有關(guān)。

據(jù)報(bào)道Anti-I2陽(yáng)性率在CD中為30%-50%，在UC中為2%-10%，在不確定性結(jié)腸炎中為36%-42%，在健康對(duì)照中為4%-8%。Anti-I2也發(fā)現(xiàn)于其他炎癥性腸炎患者中（19%）。

抗糖抗體：研究發(fā)現(xiàn)CD患者表達(dá)不同致病細(xì)菌和真菌細(xì)胞壁糖表位的抗體。這些抗多糖抗體包括抗laminaribioside糖抗體（ALCA）（18%-38%），抗chitobioside糖抗體（ACCA）（21%-36%），和抗mannobioside糖抗體（AMCA）（28%）。CD患者發(fā)現(xiàn)ALCA, ACCA和AMCA的比例分別為18%-38%，21%-36%和28%。

Ferrante等人發(fā)現(xiàn)ALCA、ACCA和gASCA（類(lèi)似于ASCA）中至少一項(xiàng)為陽(yáng)性的CD患者可與UC患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，靈敏度77%，特異性>90%。然而，在區(qū)分CD患者與健康對(duì)照時(shí)，特異性下降到70.3%。

整體來(lái)說(shuō)，很多研究發(fā)現(xiàn)這些抗多糖抗體的靈敏度較低，這也是限制其用途的一個(gè)原因。

胰腺抗體：研究發(fā)現(xiàn)外分泌胰腺的抗原特異性胰腺抗體（PABs）存在于20%-30%的CD患者中，但是只存在于2%-9%的UC患者中，在極少數(shù)非IBD相關(guān)疾病患者中也可以發(fā)現(xiàn)。

主要酶原糖蛋白2（MZGP2）近期被認(rèn)定為PAB的初級(jí)自身抗原，促進(jìn)了相關(guān)技術(shù)發(fā)展以便在臨床實(shí)踐中將其鑒別出來(lái)。

2014年，Pavlidis等人的研究通過(guò)新型ELISA技術(shù)，在迄今為止以這種方式被測(cè)的最大IBD群體中評(píng)估了PABs的臨床相關(guān)性。他們證實(shí)了抗MZGP2抗體對(duì)CD的高特異性和與疾病嚴(yán)重程度表型的關(guān)聯(lián)。IgA抗MZGP2抗體在早期疾病發(fā)作的CD患者中更為普遍（P=0.011）。另外，抗MZGP2陽(yáng)性患者更?；加邪殡S回腸受累的廣泛性病變。病程越長(zhǎng)的患者越有可能具有IgG抗MZGP2抗體。

α-1抗胰蛋白酶和粒細(xì)胞集落刺激因子：Soendergaard等人研究了疾病活動(dòng)度不同的65名UC患者和40名健康對(duì)照的血清樣品。他們測(cè)量了α-1抗胰蛋白酶（AAT）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的水平。

AAT水平能夠區(qū)分輕度、中度和重度UC，性能比CRP好。

另外，作者們發(fā)現(xiàn)在被診斷為UC的患者中測(cè)量AAT和G-CSF組合有足夠的統(tǒng)計(jì)功效以區(qū)分具有輕度、中度和重度疾病活動(dòng)度的患者。

最近，很多全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在調(diào)查UC和CD特異性基因組圖譜時(shí)發(fā)現(xiàn)許多易感位點(diǎn)。

Ellinghaus等人發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因變種PRDM1和NDP52決定了CD的易感性。PRDM1接近GWAS識(shí)別的一個(gè)CD區(qū)間，編碼一種由T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。NDP52編碼一種在胞內(nèi)細(xì)菌自體吞噬過(guò)程和信號(hào)分子中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，支持自體吞噬在CD發(fā)病機(jī)理中所起的作用。

IBD芯片歐洲項(xiàng)目研究了大量CD-單核苷酸多態(tài)性以確定其對(duì)這種疾病臨床病程和表型的影響。研究發(fā)現(xiàn)NOD2基因是最重要的遺傳因子，是回腸部位、狹窄性和穿透性CD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NOD2還與更復(fù)雜的病程和是否需要手術(shù)有關(guān)。

更新的CD和UC GWAS meta分析報(bào)道了從75000多個(gè)病例和對(duì)照獲得的重大發(fā)現(xiàn)。作者們識(shí)別了71個(gè)新關(guān)聯(lián)，使已證實(shí)的IBD易感位點(diǎn)總數(shù)增加到163。他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)位點(diǎn)與CD和UC表型都有關(guān)。有趣的是，IBD和分枝桿菌感染的易感位點(diǎn)之間存在相當(dāng)大的重疊，表明宿主對(duì)分枝桿菌與患者對(duì)IBD的反應(yīng)路徑相同。

從傳統(tǒng)上來(lái)說(shuō)，CD與Th1細(xì)胞因子譜有關(guān)，而UC與Th2細(xì)胞因子譜有關(guān)。但是，這種概念自從Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后受到了挑戰(zhàn)。GWAS指出IL23R和參與Th17分化的另外五種基因（IL12B, JAK2, STAT3, CCR6和TNFSF15）都與CD易感性有關(guān)，在一定程度上也與UC有關(guān)。

至于遺傳學(xué)在IBD診斷中的臨床應(yīng)用，有些焦點(diǎn)聚集在從內(nèi)窺鏡活檢得到的結(jié)腸組織中識(shí)別出遺傳標(biāo)記。von Stein等人識(shí)別了在IBD中差異表達(dá)的七種基因，使用臨床診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)有可能區(qū)分UC、CD和IBS患者（P < 0.0001）。

最近，為了繼續(xù)這項(xiàng)研究，對(duì)病程更為復(fù)雜的78名患者（38很可能為UC、18名CD、22名IBDU）的活檢材料進(jìn)行相同的基因組合檢測(cè)。測(cè)試結(jié)果導(dǎo)致很多初次診斷為UC和CD的患者的初步診斷發(fā)生變化，并且表明大多數(shù)IBDU患者和急性結(jié)腸炎患者的診斷在臨床上是可能的。

表觀遺傳學(xué)描述的是影響基因表達(dá)但是不改變DNA序列的基因-環(huán)境交互作用。

微小RNAs（miRs）是單鏈的非編碼RNAs，長(zhǎng)度大約為22個(gè)核苷酸，在整個(gè)演變過(guò)程中高度保守。由于它們?cè)?990s年代已被描述，至今已發(fā)現(xiàn)超過(guò)1600個(gè)人類(lèi)miRs。miRs被RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄成pre-miR，然后分別在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)加工。miRs調(diào)節(jié)基因表達(dá)和很多生物過(guò)程比如細(xì)胞增殖、分化和死亡。miR表達(dá)變化與許多疾病包括IBD有關(guān)。

很多研究著眼于IBD患者vs對(duì)照以及CD患者 vs UC患者外周血樣品中的miRs圖譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)若干miRs上調(diào)或下調(diào)了。一項(xiàng)兒科研究還發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，兒童血清樣品之間的某些miRs水平差異表達(dá)。

近期Schaefer等人的一篇文章發(fā)現(xiàn)CD與全血中6個(gè)miRs的表達(dá)變化有關(guān)，而UC與全血中9個(gè)miRs的表達(dá)有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)UC和CD患者唾液中不同miRNAs的表達(dá)變化。

他們認(rèn)為特異性miRNA表達(dá)模式與UC vs CD有關(guān)，因此檢查唾液和血液樣品中的miRNA表達(dá)有利于監(jiān)測(cè)或診斷IBD患者。

代謝組學(xué)是指生物樣品中很多小分子代謝物的研究，以便測(cè)定特定細(xì)胞過(guò)程的潛在指紋圖譜。

目前用于代謝組學(xué)的主流技術(shù)包括1H NMR光譜法，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS）和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS）。這些技術(shù)具有極其靈敏、成本效益好、高通量的優(yōu)勢(shì)。

1H NMR光譜法是至今最廣泛應(yīng)用于IBD患者不同生物流體研究的方法。很多研究報(bào)告了IBD患者和健康對(duì)照以及CD和UC之間代謝圖譜的差異。

以上描述的這些研究主要集中于氨基酸檢測(cè)，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，脂肪酸代謝物和嘌呤代謝。

腸道細(xì)菌的代謝物在尿液中檢測(cè)到。任何腸道菌群變化（已證明在IBD發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用），都可能影響尿液代謝圖譜。因而，將尿液代謝物作為IBD的潛在生物標(biāo)志物是一個(gè)很有吸引力的選擇。

Williams等人的研究利用1H NMR光譜法調(diào)查了CD和UC患者的尿液代謝圖譜。他們發(fā)現(xiàn)IBD患者的馬尿酸鹽水平（來(lái)源于微生物區(qū)系的一種代謝物）顯著下降。

其他研究利用1H NMR光譜法也證明IBD患者存在低水平馬尿酸鹽，另外，馬尿酸鹽可以區(qū)分IBD患者和健康對(duì)照。

大量研究表明利用1H NMR光譜法分析血清和血漿的代謝圖譜能夠區(qū)分UC和CD，但是可靠性低于鑒別UC/CD患者與健康對(duì)照的可靠性。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氨基酸和TCA循環(huán)相關(guān)代謝物的圖譜能可靠區(qū)分UC和CD，而且氨基酸的代謝圖譜與疾病活動(dòng)度有關(guān)，表明在監(jiān)測(cè)IBD方面具有作用。

與健康對(duì)照相比，IBD患者糞提取物的代謝圖譜表明短鏈脂肪酸的水平顯著下降。

腸道菌群以及糞提取物代謝物的圖譜也可能進(jìn)一步指示IBD患者的腸道細(xì)菌失調(diào)，從而確定疾病的發(fā)病機(jī)理。

代謝組學(xué)和IBD領(lǐng)域的另一進(jìn)展是將呼吸試驗(yàn)作為潛在的生物指標(biāo)。

近期Kurada等人的綜述發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中只有12篇小研究評(píng)估了呼吸代謝組對(duì)IBD診斷的價(jià)值。在診斷和鑒別IBD時(shí)，這些研究測(cè)量的揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOCs）主要包括戊烷、乙烷、丙烷、丁烷和一氧化氮（NO）。

Kurada等人證明與健康對(duì)照相比，IBD患者（CD>UC）的戊烷水平升高，Pelli等人的發(fā)現(xiàn)也是如此。此外，Pelli等人還表明乙烷和丙烷水平都與IBD有關(guān)（兩者P值均≤ 0.001）。研究表明UC患者呼出的NO比CD患者高。

至于疾病活動(dòng)度，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)呼吸戊烷水平與WBC掃描攝取直接相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙烷水平也與疾病的內(nèi)窺鏡活動(dòng)相關(guān)。

雖然研究發(fā)現(xiàn)一些很有價(jià)值的結(jié)果，但是呼吸分析還沒(méi)有準(zhǔn)備好用于臨床。需要進(jìn)一步研究來(lái)確定IBD的準(zhǔn)確呼吸代謝組模式。

蛋白質(zhì)組學(xué)在鑒別新的生物標(biāo)志物方面是更新的發(fā)展領(lǐng)域。它基于健康和病態(tài)組織的蛋白質(zhì)表達(dá)分析并執(zhí)行蛋白質(zhì)譜分析。

Meuwis等人研究了120名患者（30名CD，30名UC，30名炎性對(duì)照和30名健康對(duì)照）的血清。他們識(shí)別了急性期炎癥的4種蛋白（PF4、MRP8、FIBA和Hpα2）。

最新研究調(diào)查了白介素-10敲除[IL-10（-/-）]小鼠的循環(huán)蛋白生物標(biāo)志物，該模型建立了一種在結(jié)腸中占據(jù)主要地位、依賴時(shí)間的類(lèi)IBD疾病。他們識(shí)別了與早期無(wú)炎癥IL-10（-/-）小鼠相比，在中晚期IL-10（-/-）小鼠血清樣品中不同程度累積的共15種不同的蛋白，表明蛋白質(zhì)譜在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和療效上具有作用。

IBD診斷和鑒別需要更準(zhǔn)確和成本效益好的生物標(biāo)志物。為了容易被患者接受和避免具有危險(xiǎn)的侵入性評(píng)估比如內(nèi)窺鏡，無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物的發(fā)展很重要。

當(dāng)前的血清檢測(cè)包括CRP和ESR，便宜、可靠但是特異性不高，因此不夠理想?；诩S便的檢測(cè)比如糞鈣衛(wèi)蛋白是特異性更高的工具，很多有利證據(jù)支持其用于臨床。

應(yīng)該注意的是，至今為止，雖然近期取得了進(jìn)步，但是在測(cè)試結(jié)果為陽(yáng)性的情況下，不做驗(yàn)證性的結(jié)腸鏡檢查，沒(méi)有可靠的生物標(biāo)志物可以確診IBD。而是，這些無(wú)創(chuàng)試驗(yàn)?zāi)壳氨挥米鲀?nèi)窺鏡評(píng)價(jià)的輔助工具和避免不必要的程序，陰性結(jié)果表示不存在潛在炎癥和病理狀態(tài)。

無(wú)創(chuàng)取樣的臨床價(jià)值最高，并且隨著代謝組學(xué)、遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的最新進(jìn)展，現(xiàn)在更多工具可用于開(kāi)發(fā)靈敏度高和特異性強(qiáng)的生物標(biāo)志物來(lái)診斷和區(qū)分IBD。

本文談及了在不斷擴(kuò)展的IBD生物標(biāo)志物領(lǐng)域取得的重大進(jìn)步。但是，需要更多工作來(lái)將這些新技術(shù)應(yīng)用到日常臨床實(shí)踐中。

（摘自World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics，版權(quán)歸其所有，僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)）

編譯：王小茜