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【談工作】和【談生活】兩個版塊 隔日一次，交替推送！ 更多精彩，請查看歷史消息！ 引言 先看幾個問題，若您都能完全解答，便沒有必要繼續(xù)閱讀，若這些恰好是您心中所思所想?yún)s無所得的疑問，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享。 七大問題 既然有BNP，那么有沒有ANP、CNP、DNP 、ENP…… VNP 等，如果有的話，它們是干啥用的？ 我們平時說的腦鈉肽，究竟應(yīng)該叫尿鈉肽、腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、B型鈉利尿肽、B型鈉尿肽、B型促尿鈉排泄肽還是B鈉尿肽？ BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥區(qū)別，國家醫(yī)保不待見后者，前者就有優(yōu)勢嗎？ 為什么NT-proBNP的參考值要根據(jù)年齡進行分層，BNP也需要這樣做嗎？ 如何理解正常參考范圍、急性心力衰竭的排除截點、診斷截點？ 位于年齡分界點或診斷截點及其附近時，如何判讀？ NT-Pro-BNP升高的就一定是心衰嗎？為什么要設(shè)定灰度區(qū)間？ 問題一：既然有BNP，那么有沒有ANP、CNP、DNP 、ENP…… VNP 等，如果有的話，它們是干啥用的？ 解答 利鈉肽（NP）其實是一個大的家族，最初人們發(fā)現(xiàn)，將心房組織喂食大鼠后可增加其尿量，后來Kangawak正式分離出了這種具備利尿作用的生物活性物質(zhì)，并且將其命名為心房利鈉肽（ANP），隨后日本學者Sudoh在1988年從豬腦中分離純經(jīng)出來一種新的利鈉肽，并參照分泌部位將其命名為腦利鈉肽（BNP）。 據(jù)說當年的豬內(nèi)心非?？只牛驗樗麄円庾R到可能會因為腦瓜會分泌這種可以治療心衰的活性物質(zhì)而“豬頭落地”，但隨后不久，人們便發(fā)現(xiàn)，BNP其實大量存在于人類心肌組織中，并且主要由心肌細胞分泌。在后續(xù)的努力中，科學家還成功分離出了CNP、DNP 、RNP、VNP等；和我們熟悉的BNP一樣，利鈉肽家族是脊椎動物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)的容量和滲透壓的一大類物質(zhì)。從原始圓口綱脊椎動物到高級的靈長類動物體內(nèi)都可以找到利鈉肽，其中最原始的一類利鈉肽 CNP 可能在這個星球上已經(jīng)存在了上億年，越高級的物種在體內(nèi)所能找到利鈉肽家族種類就越多。 問題二：我們平時說的腦鈉肽，究竟應(yīng)該叫尿鈉肽、腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、B型鈉利尿肽、B型鈉尿肽、B型促尿鈉排泄肽還是B鈉尿肽？ 解答 臨床中我們使用最多的是BNP，這類物質(zhì)主要存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷增加。當心肌細胞收到牽拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP，隨后形成 proBNP，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的BNP和和無生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利鈉肽原）。兩者以1:1的比例釋放到血液中，盡管兩者在體內(nèi)的清除方式不同，但是大多數(shù)生理和病理狀態(tài)下，兩者在血液中的水平呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。所以兩者均可用于心力衰竭的診斷和預后評估。  但非常遺憾，就和肺動脈高壓的中文譯名一樣，BNP的中文也非常之多。除了腦鈉肽以外，也有人稱呼它為腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、Ｂ型鈉利尿肽、Ｂ型鈉尿肽、Ｂ型促尿鈉排泄肽、Ｂ鈉尿肽，但最正規(guī)的命名應(yīng)該是Ｂ型利鈉肽（BNP）。這種混亂的命名讓我們在參加學術(shù)會議和閱讀專業(yè)文獻時，看到這些名字，總以為是各為其主，似乎大家討論的并不是同一件事情。 簡單理解：目前指南中推薦用于心衰評估的主要是BNP和NT-proBNP，ANP、CNP、DNP 不用于心衰評估，所以不管專家們嘴里說的是哪個名字，都是指的Ｂ型利鈉肽（BNP）家族。若大家覺得拗口，其實可直接表述其英文名字，這樣產(chǎn)生的誤解會比較少。 不過說實話，在平時交流中我是不太喜歡那些搞中英文夾雜的講者的。大家可能都有體會，有些人在參加會議時，中文和英文夾雜的比例很高，給人一種他是從錢鐘書《圍城》小說中走出來的大學問家一般。試想一下，若有人天天給你講“今天早餐我吃了一個cake外加一個egg，中午的手術(shù)放了三個stents，簡直就是萬德福（wonderful）”，我相信大家聽到這樣“鳥語花香”的演講時跟我感覺應(yīng)該是一樣的：這位的磚家真的很“泰瑞寶（terrible）”。 問題三：BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥區(qū)別，國家醫(yī)保不待見后者，前者就有優(yōu)勢嗎？ 解答 孔較瘦所在醫(yī)院以前是檢測NT-Pro-BNP以診斷心力衰竭的，但由于國家醫(yī)保不愿支付這部分檢測費用，要求所有患者住院期間檢測NT-Pro-BNP均要家屬簽字，這種政策影響決策的事情在中國屢見不鮮。為減輕臨床負擔，改為同等檢測價格的BNP。許多人對于BNP和NT-Pro-BNP之間的異同并不清楚，以至于經(jīng)常用老眼光看待新事物，整出了不少麻煩。BNP 檢測陣營是博適（Biosite）公司，其檢測方法得到美國 FDA的批準并申請專利，其后的五年都是BNP 獨步天下的時代，其檢測意義得到幾乎所有大型隨機對照試驗（RCT）的認可以及歐美心衰指南的推薦。2002 年瑞士羅氏（Roche）公司的NT-proBNP也得到美國 FDA 的批準并上市，并且臨床試驗也逐步增多，以至于2005 年之后歐美各版心衰指南又開始推薦 NT-proBNP 水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。二者異同大家可以參照下方表格。 BNP NT-proBNP 成份 32個氨基酸 76個氨基酸 生物活性 有 無 半衰期 20分鐘（容易分解，需快速送檢） 120分鐘（檢測容易，可信度高） 清除機制 主要通過中性內(nèi)肽酶和受體清除，小部分通過腎臟清除，腎臟功能影響較小 主要經(jīng)腎臟清除，受到腎臟功能影響較大 體外室溫穩(wěn)定性 4小時 72小時以上 CHF診斷 ?。ê线m的cut-off值） ?。?00 pg/ml（排除HF） 100~400 pg/ml（灰區(qū)值） ＞400 pg/ml（診斷HF） ?。?00 pg/ml（排除心衰，非年齡依賴性） ?。?0歲，＞450 pg/ml（診斷心衰）； ?。?5歲，＞1800 pg/ml（診斷心衰） 檢測手段 床旁檢測或?qū)嶒炇覚z測 床旁檢測或?qū)嶒炇覚z測 是否受重組BNP藥物影響 是 否 總體而言，BNP具備生物活性，而NT-Pro-BNP作為其孿生兄弟，并不具備生物活性；BNP的半衰期較短，需要快速送檢，而NT-Pro-BNP則相對穩(wěn)定。 臨床中為處理心力衰竭，可為患者輸注重組BNP，當前的臨床檢驗手段并不能區(qū)分重組BNP和自體BNP，所以若要評估其治療效果，只能檢測NT-Pro-BNP。 BNP經(jīng)腎臟代謝少，受腎功能影響也較小，而NT-Pro-BNP則受到腎臟功能影響較大，所以二者在有明顯腎功能異常的患者中，并見得是平行變化的，也就是說，雖然二者在心衰患者中的含量具備一定相關(guān)性，但試圖根據(jù)一個檢驗項目的測量值估算另外一個的做法并不嚴謹。 問題四：為什么NT-proBNP的參考值要根據(jù)年齡進行分層，BNP也需要這樣做嗎？ 解答 前文已經(jīng)提到，NT-proBNP在人體中主要通過腎臟進行清除，血液中NT-proBNP水平與腎小球濾過率呈相反關(guān)系。即使是健康人，隨著年齡的增加，腎功能也會不斷衰退，因而血中NT-proBNP水平會逐漸升高?；诖耍瑸榱颂岣逳T-proBNP診斷心力衰竭的準確性，特根據(jù)年齡對各參考值進行校正。而BNP在腎臟中的代謝很少，受到腎功能的影響也就小，故而不需要根據(jù)年輕進行分層。 ICON研究在以往工作的基礎(chǔ)上綜合分析，指出了NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截點為1243 pg/mL。由于年齡對其有明顯影響，隨后根據(jù)年齡分組，分別采用450 pg/mL、900 pg/mL和1800 pg/mL為截點，可將總體陽性預測提高至88%，并不降低總的敏感性或特異性。這樣雖然比單一截點策略更復雜，但是NT-proBNP用于年輕心力衰竭患者的敏感度增高，老年心力衰竭患者的特異性增強。需要注意的是：體重過重、存在腎功能損害時無需調(diào)整診斷和排除截點，除非偶爾有年輕患者存在顯著的慢性腎臟疾病或者患者存在嚴重的腎臟疾病。約有20%的急性呼吸困難患者NT-proBNP位于灰區(qū)。在急性心力衰竭引發(fā)的呼吸困難患者中，灰區(qū)多見于癥狀較輕的心力衰竭、舒張性心力衰竭以及體重指數(shù)增高者。因而灰區(qū)并不代表良性預測，更不能代表陰性結(jié)果。 NT-proBNP鑒別呼吸困難患者病因是否是急性心力衰竭的最佳截點 項目 年齡（歲） NT-proBNP水平（pg/mL） 診斷心衰 ?。?0 ?。?50 50-75 ＞900 ?。?5 ?。?800 灰色區(qū)域 急性心衰可能性低，不排除慢性心衰，同時考慮有無腎臟疾病或肺部疾病 排除心衰 非年齡依賴性 ≤300 另外，上述診斷截點有特定的適用范圍，即主要針對急性呼吸困難的患者，因此不能用于慢性心力衰竭的鑒別診斷。 問題五：如何理解正常參考范圍、急性心力衰竭的排除截點、診斷截點？ 解答 前文已經(jīng)提到，BNP和NT-proBNP主要用于急性心力衰竭患者的診斷和排除診斷，慢性心力衰竭的患者的可靠性要大打折扣。我們在臨床上根據(jù)二者特點設(shè)定參考值，并根據(jù)年齡分層設(shè)置了新的診斷截點和排除截點，也是為了提高診斷的特異性，減少急診資源的浪費和過度醫(yī)療。其中，正常參考范圍是指絕大多數(shù)正常人（排除了可能影響B(tài)NP和NT-proBNP水平的因素）的NT-proBNP的濃度范圍。在該濃度范圍內(nèi)，心衰（無論是急性還是慢性）可能性低。排除截點是指低于此截點，不考慮急性心衰。診斷截點是高于此截點，急性心衰可能性高，記住是急性心衰可能性高。 讓大家失望的是，目前診斷慢性心力衰竭的BNP/NT-proBNP 截點難以確定。這是因為慢性心力衰竭患者的BNP/NT-proBNP 水平總體低于急性心力衰竭，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。因而慢性心力衰竭的診斷應(yīng)遵循相關(guān)的流程。 臨床上懷疑為 慢性心力衰竭的患者 ↓↓ 臨床檢查、心電圖、胸片和超聲心動圖檢查 ↓↓ 檢測NT-proBNP和BNP 排除心衰 灰色區(qū)域 診斷心衰 診斷不確定，需作進一步的鑒別診斷 >2000 pg/mL 問題六：檢測值位于年齡分界點或診斷截點及其附近時，如何判讀？ 解答 年齡分層的主要目的是校正腎功能下降對NT-proBNP水平的影響，提高診斷的靈敏度和特異性。對于位于年齡分界點（如50歲、75歲）及其附近的人群來說，采用較低的年齡段的診斷截點，靈敏度相對較高，而采用較高年齡段的診斷截點，特異性較好。臨床醫(yī)生可結(jié)合其他指標做進一步判斷。比如一個患者年齡75歲，但是其NP-proBNP水平為1650pg/ml，那么如果按照50-75歲之間的參考值，則應(yīng)診斷為心力衰竭，其不至于漏診（敏感性），若按照＞75歲人群的標準則可能誤診（特異性），此時很有必要結(jié)合超聲、臨床癥狀和體征進行綜合判斷。 換言之，對于年輕人而言，NT-proBNP的診斷急性心衰的敏感度高，對于老年人而言，NT-proBNP則特異性好。這一標準對于慢性心力衰竭應(yīng)該謹慎看待。 在結(jié)果判讀時，需要記住任何一個檢測指標都不能給出一個“非黑即白”的結(jié)果，因而將檢測數(shù)值理解為疾病的可能性和嚴重程度要比理解成有無的意義更大。NT-proBNP是心力衰竭的標志物，因而其水平與心力衰竭的可能性、心力衰竭的嚴重程度相關(guān)。NT-proBNP水平大于某診斷截點，僅說明存在心力衰竭的可能或者心力衰竭可能性較高，但不一定是心力衰竭。因而即使是小于某診斷截點但是又在該診斷截點附近時，也需要考慮心力衰竭的可能。 問題七：NT-Pro-BNP升高的就一定是心衰嗎？為什么要設(shè)定灰度區(qū)間？ 解答 不管是BNP還是NT-proBNP，其水平變化雖然反應(yīng)了心腔內(nèi)壓力變化，但同樣收到很多因素影響。因此了臨床上對二者均設(shè)定了排除截點和診斷截點。而診斷和排除截點之間的便為灰色區(qū)域，有人將此區(qū)域水平定義為BNP和NT-proBNP中度升高。眾所周知，心力衰竭和心肌梗死一樣，都是臨床診斷，而非實驗室診斷，所以當測值位于灰色區(qū)間時，便應(yīng)該結(jié)合臨床，提高診斷準確率。 NT-proBNP中度升高但無急性心衰患者的呼吸困難原因 疾病 占比 疾病 占比 COPD/哮喘 12% 肺栓塞 3% 肺炎/支氣管炎 12% 肺動脈高壓 1% ACS/胸痛 12% 心包炎 1% 心律失常/心動過速 8% 其他 21% 肺癌（含轉(zhuǎn)移性） 5% 包括：貧血、腫瘤、胃腸道疾病、睡眠障礙、感染性休克 焦慮狀態(tài) 5% 原因不明 19% 可以影響測值相關(guān)因素的有以下幾項： 非心力衰竭因素，如心房顫動、敗血癥、燒傷、卒中、肺部感染、肺癌、肺動脈高壓、肺栓塞以及腎功能嚴重低下可導致NT-proBNP輕度升高。這些因素均為心力衰竭危險因素，因而在此種情況下也要立即查找病因，及時干預，以減低心力衰竭發(fā)生的風險。 腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。而ACE-I、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使NT-proBNP濃度降低。 沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。因此需要在進行藥物治療前測定NT-proBNP的基礎(chǔ)水平，作為診斷、預后和療效評估的參考。 劇烈運動會引起NT-proBNP一過性升高，因此抽血前應(yīng)避免劇烈運動。 對于二尖瓣狹窄或者急性二尖瓣反流的患者或者心臟射血分數(shù)正常的心衰患者，即使癥狀很嚴重，NT-porBNP也可能水平較低。對于心衰發(fā)作時間低于1 h的患者，NT-proBNP可能仍保持較低水平。因此對于NT-proBNP陰性而臨床上高度懷疑心衰的病人也應(yīng)立即查找原因。 孔較瘦有話說（小結(jié)） BNP和NT-proBNP都是診斷急性心力衰竭的利器，對于鑒別心源性哮喘和肺源性哮喘的價值極大。 BNP和NT-proBNP各有優(yōu)缺點，前者有生物活性，但半衰期短，既可以人工合成當作藥物使用治療心衰，也可以用作檢測指標；后者相對穩(wěn)定，但收到腎功能影響較大，需按照年齡進行分層。 位于診斷截點以上者診斷心衰的準確性高，位于排除截點以下者，非心源性哮喘可能性極大。中間的灰度區(qū)間，必須結(jié)合臨床進行判斷。 心力衰竭是臨床診斷，非實驗室診斷，亦非影像學診斷，脫離臨床病史、癥狀體征者，診斷心衰要慎重。 不管是BNP還是NT-proBNP，絕不能根據(jù)檢驗報道的參考值一刀切，將其視為“正?！焙汀爱惓！眱煞N情況。很多時候，考驗一個醫(yī)生水平的就是灰區(qū)時的鑒別診斷。 這里是年輕醫(yī)生自己的公眾號 |
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