（第一部分）仿制藥相關(guān)解答

問題一：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時加強了產(chǎn)品工藝過程的控制，1、溶液在灌裝前進行0.22um的濾膜除菌過濾。2、對灌裝后的溶液進行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結(jié)果，以及6個月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？

答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。

上述問題中，雖對產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進行深入的研究。對于上述問題中所提及的生產(chǎn)過程中所采取的降低微生物污染的各項措施，其有效性并未通過驗證來加以確證。此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。

綜上，對于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標的風險將遠大于處方中使用防腐劑。如處方中使用防腐劑，應(yīng)對防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標準等進行全面的篩選研究。

問題二：我公司現(xiàn)開發(fā)一種口服固體制劑，經(jīng)對原研制劑的處方進行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國內(nèi)無法購買到有合法來源有藥用批準文號的該抗氧劑，請問可以使用食品級標準嗎？

答：原則上，除了應(yīng)采用已獲準注冊的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過全面的供應(yīng)商審計工作、不同供應(yīng)商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標準的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應(yīng)商，制定嚴格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標準，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對所用輔料應(yīng)提供藥用輔料批準證明文件、來源證明、質(zhì)量標準及檢驗報告。對于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應(yīng)商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對于外用制劑，可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。

問題三：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些研究工作？

答：藥物研究是一個連貫，不斷推進的系統(tǒng)工程，在臨床試驗期間仍應(yīng)進行相應(yīng)的藥學研究工作，對產(chǎn)品質(zhì)量以及對某檢測項目的要求應(yīng)隨國內(nèi)外同品種以及同檢測項目的提高而提高。在臨床試驗期間，應(yīng)跟蹤同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學工作。如果同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應(yīng)進行相應(yīng)研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。

對于已經(jīng)獲得臨床批件的仿制藥（包括3類新藥），如果在進行臨床試驗前未與原研產(chǎn)品在多種溶出介質(zhì)中進行溶出度比較，則應(yīng)采用臨床試驗樣品，進行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當且等效的前提下，明確質(zhì)量標準中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以獲得原研企業(yè)或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測定方法，并通過測定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。當然，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的前提下，也可建立與原研產(chǎn)品不同的溶出度測定方法。在此前提之上，可根據(jù)藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規(guī)格等特征，適當調(diào)整臨床前確定的溶出度測定方法，包括大小杯法以及含量測定方法等。

應(yīng)注意，調(diào)整后的溶出度方法應(yīng)能靈敏反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，不得放寬對產(chǎn)品質(zhì)量的評價要求，也不可影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

問題四：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。

答：在比較溶出度曲線相似性時，可采用多種方法，包括應(yīng)用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時，有一定的前提條件，如：溶出度測定時間點應(yīng)為三至四個或更多；試驗條件應(yīng)嚴格相同；兩個曲線的溶出時間點應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）；應(yīng)采用均值進行計算，在較早時間點（如15 分鐘）的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于20%，其它時間點的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于10%，只能有一個時間點的溶出達到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達溶出平臺等。

當原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 min 內(nèi)的平均溶出度均達到85%以上時，可認為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無需再以多個取樣點測定溶出度曲線并進行相似因子（f2）比較。

不同國家對溶出曲線相似性的判定標準略有差異，如FDA發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》以及日本厚生勞動省頒布的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗指導原則》，有興趣的申請人可查閱相關(guān)技術(shù)指導原則。

問題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相似性時，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？

答：仿制產(chǎn)品的特點之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時，建議采用相同規(guī)格原研制劑進行質(zhì)量比較。在無法獲得相同規(guī)格原研制劑時，可采用其他規(guī)格進行比較。

問題六：對于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導原則，其中一項：需要提供新包裝的3-6個月加速和長期穩(wěn)定性試驗。請問：長期穩(wěn)定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？

答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個月。如果僅對變更后樣品進行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。

對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。

問題七：質(zhì)量研究用對照品需提供哪些技術(shù)資料？

答：對照品（標準品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標準的實物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測量藥品質(zhì)量的基準、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質(zhì)標準。對國家藥品標準而言，它是國家頒發(fā)的一種藥品計量、定性的標準物質(zhì)。藥品標準物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當中，對照品（標準品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標準品）的制備與標定是藥品技術(shù)審評的一項重要內(nèi)容。一般來講，藥品研發(fā)中標準物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：

1、所用對照品（標準品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ　G），且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號對照品（標準品），并提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應(yīng)使用其他來源的標準物質(zhì)；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當并經(jīng)驗證的方法重新標定，并提供標定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標定。

2. 中檢院尚無對照品（標準品）供應(yīng)時，可使用如下標準物質(zhì)進行標準制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：

（1）國外藥品管理當局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標準品）或國外制藥企業(yè)的工作對照品（標準品），但應(yīng)提供其包裝標簽的彩色照片及使用說明的復印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；

（2）申請人自行標定或委托省所完成對照品（標準品）的標定，申報時提供標準物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：

①主成分對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。

②雜質(zhì)對照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。

③混合對照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。

同時，申請人應(yīng)及時與中檢院接洽對照品（標準品）的標定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時獲得法定標準物質(zhì)。

3、質(zhì)量標準中用到的對照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請人在申報資料中明確產(chǎn)品上市后，標準物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。

4、質(zhì)量標準中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標準中明確其通用名稱（或化學名稱）、化學結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準確指稱、控制各特定已知雜質(zhì)。

5、一般情況下，為確保標準物質(zhì)的準確使用和控制，尚需提供對照品（標準品）的質(zhì)量標準，并規(guī)定專屬性控制項目，如非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。

問題八：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點注意事項

答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測方法與申報方法有無明顯差異，是否進行了方法比較研究。如果申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。

需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù)（如HPLC法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測）相結(jié)合或使用分析標識物（如雜質(zhì)對照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。

2、如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。

3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：

（1）雜質(zhì)對照品法，即外標法。用于對已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對該對照品進行定性和定量研究，需對含量進行準確標定，并提供相關(guān)研究信息。

（2）加校正因子的主成分自身對照法，即以主成分作對照的內(nèi)標法，校正因子可在檢測時測定，但需提供雜質(zhì)對照品，也可在建立方法時將測得的校正因子載入質(zhì)量標準，供以后常規(guī)檢驗使用，無需長期提供雜質(zhì)對照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。

（3）不加校正因子的主成分自身對照法，實質(zhì)上也是以主成分作對照的內(nèi)標法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。

需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥本身含量也會降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計算的參考標準會影響到雜質(zhì)的測定結(jié)果的不確定性，尤其對于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計算公式的分子分母都是變量，對雜質(zhì)計算結(jié)果以及對雜質(zhì)變化的評估會產(chǎn)生更大誤差。

（4）峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。

為確保雜質(zhì)測定結(jié)果的準確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對照法的定量方式，須用校正因子進行校正，即“加校正因子的主成分自身對照法”以保證雜質(zhì)定量的準確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，校正因子的作用會受到顯著影響，此時應(yīng)改變檢測波長等檢測條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標準物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對照品易于獲得、標準已采用對照品外標法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當范圍，需考慮采用雜質(zhì)對照品外標法等適當?shù)碾s質(zhì)方式定量。

校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時間差別較大時，峰形及峰面積會有較大差別，對校正因子的校準作用也會產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時間要相對恒定，質(zhì)量標準需要對相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對保留時間的限定。

對于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測定非常必要。評估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準作用，首先要測定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導原則的要求評估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對照品外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法對相同多批樣品雜質(zhì)定量測定結(jié)果的對比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測結(jié)果的支持與依據(jù)。

問題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對比研究用對照藥

答：仿制藥研發(fā)的目標是設(shè)計并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗證，如果研制產(chǎn)品和已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征，建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會具有相同的臨床療效和安全性。因此，通過與上市原研產(chǎn)品（對照藥）的對比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來“橋接”上市藥品的安全有效性。對照藥是仿制研發(fā)的標桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時，對照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。

對照藥選用可參照如下建議：

1、首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進口我國，應(yīng)采用原研進口品。

2、如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國相同的上市產(chǎn)品，即美國、歐盟或日本等國上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進口我國，可采用其進口品。

3、在無法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說明該制劑確為上述進口原料藥直接分裝制得，并說明原料藥的生產(chǎn)廠、批號等產(chǎn)品信息。

對于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量對比的對照藥。

4、如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國上市使用，申請人未采用該國上市品作為雜質(zhì)研究對照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對比的對照藥，一般不予認可。

確實無法購買到上述國外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時，如BP、USPS、EP等ICH成員國藥典已有收載，且對雜質(zhì)等質(zhì)控項目控制較為嚴格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則的要求，則可嚴格按照該藥典標準進行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測方法的有效性、雜質(zhì)對照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時，進行的雜質(zhì)譜等對比研究，表明其質(zhì)量不低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品時，也可認為雜質(zhì)得到了有效控制。可以不再硬性要求與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究。

如原料藥與制劑同時仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時，如輔料無干擾，雜質(zhì)譜的全面對比研究可采用制劑進行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對比研究，來間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。

5、如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國外樣品、進口樣品時，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則以及創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進行研究和限度確定，并采用多家國內(nèi)上市制劑作為對比，進行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。

6、對于按改劑型申報注冊的藥品，仿制目標是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對研發(fā)產(chǎn)品的影響，質(zhì)量對比研究（尤其雜質(zhì)譜的對比研究）的對照藥應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑，進行溶出行為的對比研究時應(yīng)考慮劑型差異，必要時尚需與研發(fā)基礎(chǔ)較好的同劑型產(chǎn)品進行多種介質(zhì)中溶出曲線的對比研究。

問題十：有一原料藥采用進口原料中間體，在國內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學反應(yīng)是在申報企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？

答：這個問題實質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長短來選擇，由于起始原料的質(zhì)量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復雜，或合成路線較短時更會產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對起始原料的質(zhì)量進行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。

起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：

1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。

2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。

3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。

4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進行必要的變更研究與申報。

作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：

1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導原則的要求對起始原料供應(yīng)商進行嚴格的供應(yīng)商審計，以保證起始原料供應(yīng)商確實有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。

2、根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究。通過對藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對原料藥制備工藝的影響情況，進而分析對終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過相關(guān)的驗證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度，并需要對相關(guān)的方法進行方法學驗證。

問題十一：某個藥物，國外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對本品晶型進行相關(guān)研究。

答：對于仿制多晶型藥物時，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識產(chǎn)權(quán)問題，在進行開發(fā)時要對多晶型進行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會影響藥物的哪些特性（生物學還是物理學特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。

問題十二：進口緩釋制劑申請國外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗？如果需要進行人體生物等效性試驗，是否可參照FDA相關(guān)指導原則的要求，僅進行單劑量給藥試驗？

答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學對比研究的基礎(chǔ)上，進行人體生物等效性試驗，以驗證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照FDA相關(guān)指導原則，僅進行單劑量給藥的人體生物等效性試驗。

問題十三：對于復方普通片改劑型為復方緩釋片時，是否需要與復方普通片進行溶出曲線對比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進行溶出曲線對比研究？

答：作為改劑型品種研制復方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)合具體品種的特點，考慮改劑型的立題合理性問題，在立題有充分依據(jù)的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中應(yīng)與復方普通片進行溶出曲線對比研究，以考察和評價緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應(yīng)與單方緩釋片分別進行溶出曲線的對比研究，以考察和評價研制的復方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。

問題十四：某藥物原研進口制劑為普通片，國內(nèi)已有按改劑型注冊的口腔崩解片獲得批準，若仿制口腔崩解片，藥學對比研究是與原研廠普通片對比還是與已上市的口腔崩解片進行對比？BE試驗參比制劑應(yīng)選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？

答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點，按照新法規(guī)關(guān)于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開展研發(fā)工作。研發(fā)工作中藥學研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進行對比，與原研廠普通片重點進行雜質(zhì)對比研究，與國產(chǎn)口腔崩解片重點進行溶出度對比研究。BE試驗的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因為國產(chǎn)口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時進行的BE試驗結(jié)果應(yīng)與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進行BE試驗，仍應(yīng)選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對試驗結(jié)果的影響。另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進行相關(guān)研究工作。

問題十五：進行一仿制普通片劑的開發(fā)，該片劑原研廠在國內(nèi)批準進口的有10mg和20mg兩種規(guī)格（二種規(guī)格原輔料是等比例增加的），但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷售，10mg規(guī)格已不再進口。請問是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研廠10mg規(guī)格已不在國內(nèi)上市，仿制10mg規(guī)格的產(chǎn)品能否用原研廠20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學研究對照藥及BE試驗參比制劑？

答：關(guān)于是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品，首先應(yīng)當從臨床應(yīng)用角度評價確認規(guī)格合理性，若10mg規(guī)格為合理規(guī)格，則可以仿制。在規(guī)格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研廠在國內(nèi)上市的20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學研究的對照藥及BE試驗的參比制劑。

（第二部分）新藥相關(guān)解答

問題一：目前主流的合成多肽質(zhì)量標準中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測項，合成多肽藥學研究指導原則中也提到這個，我對此的理解是對合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗證，那么，如果原料用質(zhì)譜驗證其序列（低分辨質(zhì)譜），是否還需要再對氨基酸組成進行檢測呢？

答：合成多肽結(jié)構(gòu)確證研究通常需要進行氨基酸序列檢查，重點證明接入的氨基酸順序的正確性。

合成多肽質(zhì)量標準中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量研究需要對氨基酸組成檢查方法學進行研究和驗證。

問題二：在當前新藥注冊中是否可以使用浙大智達N2010色譜工作站？或者說是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”政策要求？

答：CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”明確色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當可靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗證，如能符合上述要求，在藥品研究工作中均可以采用。

“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”首先要求保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。

實際藥品研究工作中，注冊申請人容易忽視該“管理要求”中對于色譜數(shù)據(jù)工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產(chǎn)必須符合GMP要求相似，色譜數(shù)據(jù)工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負責人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過授權(quán)的進入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。（2）對于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當和譜圖數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲存。

對于不能保證色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)該在藥品研發(fā)工作中使用。

問題三：我們有一個化3.2類新藥已拿到貴中心下發(fā)的生產(chǎn)現(xiàn)場核查通知書，但是在開展相關(guān)準備工作時，發(fā)現(xiàn)其中一家原料供應(yīng)商已停產(chǎn)，無法提供原料，我公司是否可以更換另外的一家原料供應(yīng)商，并將相應(yīng)的研究資料以補充資料的形式提交給貴中心，待貴中心批準后再進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，不知道這樣做是否妥當？

答：對于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊過程中變更原料藥來源的情況，如確屬原料藥供應(yīng)商停產(chǎn)等無法抗拒原因，需要在注冊過程中變更制劑使用的原料藥來源的，申請人一般應(yīng)在申報生產(chǎn)時一并提出變更申請，并提交按照相關(guān)技術(shù)指導原則進行的變更前后的對比研究資料，最遲應(yīng)當在藥品技術(shù)審評結(jié)束前提出原料藥變更申請并同時提交相關(guān)支持性研究資料。變更中涉及管理方面問題應(yīng)符合注冊管理的相關(guān)規(guī)定。

問題四：我公司正在進行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進口注冊標準中規(guī)定了雜質(zhì)的校正因子，請問是否還要對該雜質(zhì)的校正因子進行驗證？如果要驗證的話，原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗證結(jié)果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報）。

答：絕對響應(yīng)因子是指被測物的量W與其響應(yīng)值（峰面積等）A的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對應(yīng)的被測物的量（濃度或質(zhì)量）；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對響應(yīng)因子之比，即為相對響應(yīng)因子，也就是通常所說的校正因子。

校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對照法”定量已知雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分的絕對響應(yīng)因子的不同所引起的測定誤差，將標準物質(zhì)的賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標準中，且不需長期提供標準物質(zhì)，因而成為目前雜質(zhì)控制較為常用的手段。

在校正因子的測定和使用過程中，標準物質(zhì)（包括被測物、參照物質(zhì)）、色譜條件、所用溶劑、流動相、檢測波長等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時相同被測物的校正因子（相同參照物質(zhì)）不一定相同；因此，測定校正因子應(yīng)采用最終確定的質(zhì)量標準中的相關(guān)條件，并盡量避開吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測物的校正因子（相同參照物質(zhì)）測定結(jié)果也會因標準物質(zhì)的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同。

考慮到校正因子測定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他權(quán)威公開標準中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重新測定。

理論上，影響校正因子的各種因素如果已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個恒定的常數(shù)。至于原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗證結(jié)果是否一定要一致的問題，應(yīng)該分為兩個方面：如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法相同，其特定雜質(zhì)相對于固定參照物質(zhì)的校正因子應(yīng)該是一致的；如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法不同，其特定雜質(zhì)相對于固定參照物質(zhì)的校正因子可能是不同的。

問題五：我公司正在開展一個預填充注射劑的開發(fā)，屬化藥注冊分類3.1，現(xiàn)在遇到的難題是包材相容性試驗的該如何開展？中心在2011年12月上網(wǎng)了“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）”，其中涉及很多相關(guān)的試驗研究，關(guān)于試驗該如何開展因尚未做過不知如何開展？

我們將選用的包材與國外市售品的包材是由同一廠家提供（從市售品包裝得知），都是BD公司生產(chǎn)，BD公司對膠塞做了大量的相容性試驗，是否可以用BD公司的材料來證明部分相容性問題？

答：關(guān)于藥品與包裝容器相容性研究的基本思路及主要研究內(nèi)容在“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）”中已有比較詳細的闡述，雖然該指導原則主要針對注射劑與塑料包裝的相容性研究進行闡述，但其他劑型與包裝材料相容性研究的基本思路、主要研究內(nèi)容，以及安全性評價的原則是一致的，可以參照執(zhí)行。

至于在研品擬選用的包材與國外市售品一致，是否可以證明部分相容性而橋接國外產(chǎn)品相容性研究結(jié)果的問題，答案是否定的；原因是在研品與國外市售品的處方工藝可能不一致，由此會引發(fā)原研品和仿制品與包裝材料相互作用的不同，即不同處方工藝產(chǎn)品其遷移和吸附情況可能會不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、防腐劑、抗氧劑等，這些功能性輔料的存在及不同用量，可造成包裝材料中成分溶出的不同，對相容性結(jié)果的判斷也可能不同。另外，仿制品與原研品所用原輔料的供應(yīng)商不同，而不同供應(yīng)商采用工藝的不同會造成其中組分或雜質(zhì)等的不同，而這些不同也可能影響包裝材料中成分的溶出，對相容性結(jié)果的判斷也可能不同。所以說，對仿制品而言，只有能證明仿制品與原研品處方工藝一致，所用原輔料及包材質(zhì)量不會影響包裝材料中成分的溶出與包材對主藥及功能性輔料的吸附等，方可以考慮橋接原研品的相容性研究結(jié)果。否則，應(yīng)針對自研品進行與包材的相容性研究。

目前，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機構(gòu)在藥品與包裝容器的相容性研究方面尚處在起步階段，經(jīng)驗有限；審評機構(gòu)在這方面的認識也是在不斷加深的。我們希望國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機構(gòu)能夠重視藥品與包裝容器相容性研究，并不斷積累經(jīng)驗，及時反饋研究過程中遇到的問題及意見和建議，共同促進藥品與包裝容器的相容性研究及評價水平的不斷提高。

問題六：合成工藝中只用到了有機溶劑石油醚，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進行殘留量的控制？

答：石油醚為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIII P規(guī)定，正己烷為二類溶劑（0.029%），正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%），因此建議根據(jù)所用石油醚的主要成分開展殘留溶劑的研究，并根據(jù)檢測結(jié)果、工藝穩(wěn)定性等考慮是否在質(zhì)量標準中針對其所含成分進行殘留量控制。

問題七：化藥3類普通注射劑，申報臨床階段，研究單位是研究所，在生產(chǎn)企業(yè)制備注冊批樣品。該品種原料藥沒有注射級的，我們將按照7號文的要求完成相應(yīng)的研究工作，但問題是原料藥的制備在哪里進行呢？

1）是否需要在GMP車間進行呢？

2）研究單位是否可以在實驗室（有無菌間，可達到萬級下的百級）制備呢？

3）制備制劑的企業(yè)目前沒有原料藥GMP車間，但是有符合GMP要求的車間是否可以呢？

4）原料藥制備委托給有GMP車間的企業(yè)是否可行呢？

答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的要求進行相關(guān)的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產(chǎn)車間制備，并符合GMP的相關(guān)要求。如研發(fā)機構(gòu)不具備生產(chǎn)能力，建議盡早與技術(shù)轉(zhuǎn)讓方（將來的生產(chǎn)單位）接洽，申報臨床階段就在生產(chǎn)單位進行中試放大研究。

為避免對臨床受試者的傷害，申請人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

問題八：我們在開發(fā)一種復方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸，小片和微丸共同裝于同一粒膠囊中，因為小片和微丸很容易分離，我們在建立質(zhì)量標準時，準備采用將小片和微丸單獨揀出，單獨測定有關(guān)物質(zhì)和含量的方法，不知是否可行？

答：如果該復方制劑適合開發(fā)成問題中所述劑型，僅針對有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定而言，采用將小片和微丸單獨揀出的方法理論上是可行的，但在實際操作中，需關(guān)注小片和微丸分離揀出的方便性以及所述方法測定結(jié)果的準確性問題，申報資料中應(yīng)提供所用方法能夠準確定量的支持性研究資料。

問題九：原料藥有一個工藝雜質(zhì)A，在原料藥放行標準中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個工藝雜質(zhì)不會發(fā)生變化，請問該工藝雜質(zhì)A是否只需在制劑質(zhì)量標準中做定性，但是不需要報告？也就是工藝雜質(zhì)A在制劑質(zhì)量標準中不計入總雜？

答：藥品中的雜質(zhì)按照來源可分為工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則，對于原料藥，需要結(jié)合制備工藝及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征等，對工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進行研究及控制；而對于制劑，一般情況下，僅需要結(jié)合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗等，對降解產(chǎn)物進行研究及控制。也就是說，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標準中控制，且在制劑生產(chǎn)及貯存過程中含量沒有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制。

就本問題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標準進行了控制，如雜質(zhì)A為一般雜質(zhì)，那么在制劑質(zhì)量標準中不需要對其進行控制，即在計算降解產(chǎn)物總量時，不需要將其計算在內(nèi)。但需要強調(diào)的是，如雜質(zhì)A為特殊毒性雜質(zhì)或具有可疑結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，比如基因毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標準中予以控制。

綜上，在制劑質(zhì)量標準中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。

問題十：現(xiàn)在化藥無論是3類還是6類，原料API都有晶型問題，請問做成其口服固體制劑，是否需要對其進行制劑的晶型研究?我們一般是采用API模擬制劑過程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請問制劑穩(wěn)定性過程中晶型的穩(wěn)定性研究如何進行？如何排除制劑輔料對晶型測定的干擾？

答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代號進行標識。同一物質(zhì)的不同晶型可以在很多方面表現(xiàn)出不同的特性，如熔點、表觀溶解度、溶出速率、光學特性、機械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等。這些特性進而有可能影響原料藥的穩(wěn)定性，以及制劑的生產(chǎn)工藝過程、溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度等。也就是說，多晶型問題可能影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。

美國FDA于2007年發(fā)布了（仿制藥）固體多晶型藥學研究的指導原則，問題中提及的3或6類藥都屬于仿制藥的范疇，區(qū)別僅在于被仿制的藥品是否在中國上市。

固體制劑中API的晶型是否需要研究和制定標準的問題，請參考FDA網(wǎng)站公布的指導原則

http://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TESTPROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUGPRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有論述。

關(guān)于如何對制劑中的API晶型進行表征的問題，有相關(guān)的專著和文獻專門論述，請結(jié)合采用的具體處方和所用輔料的固態(tài)特征，研究并建立專屬的表征方法。但無論建立何種表征方法，均應(yīng)進行必要的方法學驗證，以確認方法的專屬性和適用性。建立方法后，即可用于穩(wěn)定性試驗中的晶型穩(wěn)定性考察。

問題十一：我們在做原料藥的質(zhì)量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質(zhì)，在有毒有害物質(zhì)分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?

答：對于毒性不明確的雜質(zhì)，應(yīng)首先進行毒性數(shù)據(jù)庫或文獻檢索，以確定該雜質(zhì)的安全性概況。對于沒有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質(zhì)，可以按照雜質(zhì)研究指導原則中對一般雜質(zhì)的質(zhì)控要求進行研究和控制。具體到問題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對兩種試劑的安全性進行全面檢索，將檢索結(jié)果進行分析以支持擬定的限度，在申報資料中附上相關(guān)文獻資料。

問題十一：我們在做原料藥的質(zhì)量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質(zhì)，在有毒有害物質(zhì)分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?

答：對于毒性不明確的雜質(zhì)，應(yīng)首先進行毒性數(shù)據(jù)庫或文獻檢索，以確定該雜質(zhì)的安全性概況。對于沒有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質(zhì)，可以按照雜質(zhì)研究指導原則中對一般雜質(zhì)的質(zhì)控要求進行研究和控制。具體到問題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對兩種試劑的安全性進行全面檢索，將檢索結(jié)果進行分析以支持擬定的限度，在申報資料中附上相關(guān)文獻資料。

問題十二：特殊制劑申報生產(chǎn)，對于一個化學6類的脂質(zhì)體：

（1）是否按其他仿制藥一樣，先要完成工藝驗證后上報，還是對于特殊制劑不需要工藝驗證，完成中試就可以上報？

（2）工藝驗證批（中試批）批量是否就是以后商業(yè)化批量，還是以后商化后批量可以10倍內(nèi)放大？

答：按照藥品注冊管理辦法的要求，對于脂質(zhì)體、納米粒、微球等制劑，即使已有同品種在國內(nèi)上市，如果申請人仿制這類特殊制劑，仍需要進行必要的臨床研究。由于這類制劑的生產(chǎn)工藝較為復雜，規(guī)模放大可能對工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量等產(chǎn)生影響，因此關(guān)鍵臨床研究樣品的批量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)批量一致。

在申請臨床時，應(yīng)確定臨床研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模、批處方、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、中控指標等，并詳細描述處方工藝的開發(fā)過程包括生產(chǎn)規(guī)模逐漸放大的過程。同時基于前期取得的工藝研究數(shù)據(jù)分析論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。在這一階段不需要提供完整規(guī)范的商業(yè)化生產(chǎn)批量下的工藝驗證資料，但中試批量的驗證數(shù)據(jù)有助于論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。商業(yè)化生產(chǎn)批量的、規(guī)范的工藝驗證報告應(yīng)在申報生產(chǎn)時提交。

如果上市以后仍需要批量放大，建議逐級放大，并對每一次放大的工藝參數(shù)進行詳細的研究和調(diào)整，以確保規(guī)模放大前后產(chǎn)品質(zhì)量保持一致，同時應(yīng)提交補充申請。