背景

雙打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma， DHL），是指伴有MYC基因重排與BCL2基因和/或BCL6基因重排的B細胞非霍奇金淋巴瘤，DHL呈高度侵襲，預(yù)后極差，中位生存小于2年。 鑒于DHL的預(yù)后極差，有研究者試圖通過提高一線化療的強度來提高患者的預(yù)后。盡管早期的單中心研究未能得出一線高強度化療使患者獲益的結(jié)論，但是兩項大型的回顧性研究提示，相對于R-CHOP方案，一線高強度化療可以提高患者的無進展生存（PFS）但不是總生存（OS）。

另外一種提高一線化療強度的方法是在DHL取得首次取得完全緩解后（CR1）進行自體干細胞移植（autoSCT）。鑒于DHL在復(fù)發(fā)之后預(yù)后極差，CR1之后進行autoSCT鞏固顯得十分重要。盡管autoSCT可以顯著取得CR1的高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤的PFS，但是，現(xiàn)有的兩大回顧性的研究中并沒有明確autoSCT是否能使取得CR1的患者獲益（因為樣本數(shù)較小，取得CR1的患者更少）。

在本研究中，通過多中心大樣本研究，研究者分析了一線治療與autoSCT對取得CR1的患者生存和復(fù)發(fā)的影響。

方法

研究納入了2006年1月至2015年12月之間診斷的，年齡在18-72歲之間，一般狀況適合做autoSCT的患者。患者的接受的一線治療方案包括R-CHOP和強化化療，包括DA-EPOCH-R，R-hyper-CVAD和R-CODOX-M/IVAC。排除標準包括一線治療結(jié)束后緩解時間小于3個月，HIV感染，接受異基因造血干細胞移植或有惰性淋巴瘤病史并接受化療的患者。

結(jié)果

研究納入了來自美國19個中心的159位患者，在159例患者中，62例患者接受了autoSCT，97例患者沒有接受autoSCT，與沒有autoSCT的患者相比，接受autoSCT的患者更加年輕，骨髓累及更少，更多的患者具有惰性淋巴瘤的病史。

中位隨訪時間26.5個月時，3年的無復(fù)發(fā)生存（RFS）率和3年的總生存率分別為80%和87%。不接受autoSCT和接受autoSCT的患者的患者，在3年的RFS率（75% vs 89%; p = 0.12）和3年的OS率 （85% vs 91%; p = 0.74）沒有顯著差異（圖一）。在非轉(zhuǎn)化的139例患者中，不接受autoSCT（n=91）和接受autoSCT （n=48）在3年的RFS率（74% vs 88%, p = 0.15）和3年的OS率 （84% vs 91%, p = 0.68）方面相似。不接受autoSCT的患者與接受autoSCT患者相比，接受的中樞預(yù)防（57% vs 75%; p =0 .02）和強化的化療更少 （72% v 87%; p =0 .03）。

然而，接受不同一線化療方案的患者，3年的PFS率有顯著差異，R-CHOP (n = 35)，DA-EPOCH-R (n = 81)，R-hyperCVAD (n = 32)和R-CODOX-M/IVAC （n=11）的患者的3年的PFS率分別為56%， 88%， 87%和 91%（p=0.003）（圖二），但是四組患者的3年OS率沒有顯著差異（分別為77%，87%，90%，100%）。接受強化化療的3組患者（DA-EPOCH-R，R-hyperCVAD和R-CODOX-M/IVAC）的3年的PFS率（p=0.90）和OS率（p=0.57）沒有顯著差別。接受強化化療的3組患者總體的3年P(guān)FS率為88%，顯著高于R-CHOP組（56%， p=0.002），3年的OS率有差異但無統(tǒng)計學(xué)意義（90%  vs 77%, p=0.13）。

R-CHOP組在CR1時不接受autoSCT（n=27）的患者，其3年P(guān)FS和OS率分別為51%和75%，而對于接受autoSCT的患者（n=9），其3年P(guān)FS和OS率分別為75%和83%。而對于接受強化化療處于CR1時不接受autoSCT的患者（n=70），3年的PFS和OS率分別為86%和89%，對于CR1接受autoSCT的患者（n=54），3年的RFS率和OS率分別為91%和92%。接受R-CHOP方案但不接受autoSCT的患者其3年的RFS率要顯著低于接受強化化療（有/無autoSCT）的患者，但3年的OS率無顯著差異。

圖一.接受autoSCT和不接受autoSCT的患者RFS和OS并無顯著差異

圖二.不同方案對于RFS和OS的影響

共有25例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位OS為8.6個月，不同的化療方案以及是否接受autoSCT對于復(fù)發(fā)后的OS沒有顯著影響。在復(fù)發(fā)的25例患者中，共5例患者為中樞復(fù)發(fā)，其中3例患者在一線治療中接受過中樞預(yù)防。 

討論

DHL預(yù)后極差，既往的研究表明，強化的一線免疫化療可能可以提高DHL患者的預(yù)后。接受DA-EPOCH-R或HyperCVAD此類強化化療方案的患者與接受R-CHOP，具有更高的首次完全緩解率（68% vs 40%）。DHL復(fù)發(fā)后的預(yù)后非常之差，3年的OS率僅為7%。復(fù)發(fā)之后再行autoSCT并不能很好的控制疾病，這使得在CR1時行autoSCT進行鞏固預(yù)防復(fù)發(fā)變得非常重要。

在本研究中，在CR1時是否接受autoSCT對DHL的預(yù)后似乎并不造成影響。有趣的是，在都能取得首次完全緩解的前提下，接受R-CHOP方案的患者，其3年RFS率要顯著低于接受強化化療方案的患者?？傮w上來講，接受R-CHOP方案但不接受autoSCT的患者預(yù)后最差，這對于臨床實踐的意義在于，對于接受R-CHOP方案后取得完全緩解的患者，autoSCT目前可能仍然是必要的。

結(jié)論

該研究表明，對于取得CR1的患者，仍無證據(jù)顯示autoSCT可以提高患者的預(yù)后。R-CHOP方案在3年RFS率方面顯著差于其他強化方案。鑒于目前缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)，如果DHL情況許可，建議采用強化的化療方案，若取得CR1，則不推薦進行autoSCT(一線為強化化療)。 

點評

DHL患者預(yù)后極差，使用R-CHOP方案CR率低，且即使取得CR，與強化化療方案相比，其RFS率依然較低，對于CR1的患者，autoSCT的價值似乎不大，尤其是對于接受強化化療方案的患者，所以，目前對于DHL，依然推薦使用強化化療方案，對于CR1的患者，可以不使用autoSCT。

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