作者：田應選  王景民

作者簡介：田應選，副主任醫(yī)師，副教授，醫(yī)學博士。畢業(yè)于西安交通大學醫(yī)學院。系中華老年醫(yī)學會青年委員、中國癌癥防治聯(lián)盟肺癌委員會委員、《中華老年醫(yī)學雜志》通訊編委。主要專業(yè)方向為肺癌的分子生物學、早期診斷與綜合治療。

肺癌是當前全球發(fā)病和死亡率排位第一的惡性腫瘤，每年有將近180萬人患病。我國肺癌發(fā)病率為46.08/10萬人，死亡率為37.0/10萬人。據(jù)預測在2025年后，我國將成為全球第一肺癌大國，每年發(fā)病的肺癌人數(shù)將會超過100萬，數(shù)量之大觸目驚心。血清腫瘤標志物是一個痛苦小，微創(chuàng)，敏感而高效的肺癌診斷和篩查的方法。當前，關于血清腫瘤標志物的話題也喧囂塵上，大家可能會經(jīng)常聽到一些所謂的“重大突破”、“一滴血可測癌癥”等說法，盡管有些夸大和偏頗，但血清腫瘤標志物的臨床價值不容否認。血清腫瘤標志的檢測水平和腫瘤組織變化如下圖。

腫瘤標志物和腫瘤病灶的關系 

腫瘤標志物（TM）是由腫瘤細胞合成、釋放，或由機體在腫瘤細胞作用下產(chǎn)生的、能夠反映腫瘤存在和生長的物質。通常，它在腫瘤患者體內的含量遠遠超過健康人，在腫瘤篩查、診斷、判斷預后、評價療效和高危人群隨訪等方面都具有重要的實用價值。我們耳熟能詳?shù)母伟酥疚?/span>AFP、大腸癌的CEA、卵巢癌的CA125、胰腺癌的是CA199等指標都是臨床常用診斷方法，是極具價值的。

血清腫瘤標志物的分類

目前常用的肺癌血清學TM包括：神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、CEA、細胞角蛋白19的片段(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、CA125和TPA等。由于缺乏組織特異性和敏感性，無論是對于無癥狀人群還是具有惡性腫瘤高風險的人群，現(xiàn)有的肺癌TM均不適合用于篩查。

肺癌的診斷需要結合影像學、內鏡檢查、組織學檢查等。雖然肺癌的TM檢測不能取代組織學檢查結果，但當無法通過活檢獲得最終診斷時，它們仍具有輔助診斷的意義。較高的TM濃度往往提示了腫瘤處于進展期，預后較差；然而中低濃度的TM并不能完全排除惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。術后的TM水平提示了患者預后。手術后TM濃度緩慢下降但未能降低至正常參考范圍內提示可能殘存腫瘤病灶。

肺癌的病理類型和常用腫瘤標志物的關系

神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)是具有神經(jīng)內分泌成分的肺癌（小細胞肺癌和類癌及部分混合型腺癌）的輔助診斷指標。對于無法進行手術切除的肺癌患者，在不能獲得腫瘤的組織學類型的情況下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。在SCLC的系統(tǒng)性治療中，可監(jiān)測NSE水平以反映患者對治療的應答情況和疾病的進展。SCLC患者血清的NSE水平可反映化療對患者的治療效果。化療開始后的24-72 h可出現(xiàn)NSE水平的短暫性升高(如：腫瘤溶解綜合征)，是化療有效的先期征兆。治療前升高的NSE水平可在化療開始后1周或第1輪化療結束前出現(xiàn)快速的下降，這表明化療有效；而若化療后NSE水平仍持續(xù)增高則提示化療無應答或疾病惡化。檢測NSE時要求標本不能出現(xiàn)溶血。

CYFRA21-1是NSCLC最敏感的標志物。由于其檢測的是細胞角蛋白19的片段，因而比檢測細胞角蛋白8、18、19的TPA對肺癌的特異性更好。CYFRA21-1是NSCLC重要的預后評估指標。CYFRA21-1的檢測值受腎功能的影響較大，腎功能衰竭時可出現(xiàn)假性升高。

鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)：血清SCC的檢測可應用于鱗狀上皮源性腫瘤，SCC在肺癌中最重要的應用是輔助組織學診斷。血清SCC水平增高強烈提示NSCLC的存在，尤其是鱗狀上皮細胞性肺癌。SCC的檢測也可受到腎功能衰竭的影響出現(xiàn)假陽性。

CEA是大家熟知的腫瘤標志物。在肺癌的各種組織學類型中，血清CEA水平在大細胞肺癌和肺腺癌中升高最明顯，且其敏感性較高。在肺癌的首次診斷時，若組織學分型提示為大細胞肺癌或肺腺癌，可進行CEA檢測；對于無法手術或無法得到組織學分型的肺癌，應同時檢測CYFRA21-1、SCC、CEA、NSE等多種標志物，以輔助診斷其組織學類型。

ProGRP被廣泛應用于臨床SCLC的診斷、預后評估及療效監(jiān)測，它對于SCLC的診斷特異性優(yōu)于CEA、NSE、CYFRA21-1。腎功能障礙的患者會顯著影響ProGRP的檢測結果。

當然還有部分腫瘤標志物如CA125，CA153等糖類抗原也對肺癌具有輔助診斷價值，但單個標志物檢測診斷指數(shù)不甚理想，需要進一步的大樣本研究結果。

一個優(yōu)良的血清腫瘤標志物通常需要具有下列特點：對早期肺癌具有較高的診斷靈敏度，能夠反映組織器官的特異性，與肺癌的分期存在關聯(lián)性，能夠較好的反應肺癌的復發(fā)和臨床療效。解決這些問題，通常采用多個腫瘤標志聯(lián)合檢測的方法的，如臨床應用較廣泛的C-12多腫瘤蛋白芯片，肺癌多腫瘤標志物聯(lián)合檢測芯片等。

新標志物的發(fā)現(xiàn)和新的檢測技術的開發(fā)是研究的方向和趨勢。這些方法包括蛋白質組學技術和基因組學技術的應用。例如，對于肺癌胸腔積液患者的胸水中或血清差異蛋白質的篩選和鑒定，可篩檢到表達差異蛋白，經(jīng)過大規(guī)模的臨床驗證可以得到一個或多個腫瘤診斷標志物或標志物組合模型，可對肺癌進行早期診斷和分子分型。我們等利用SELDI-TOF/MS及LC-MS等方法對肺癌組織和血清進行了篩選和鑒定，共篩選出35個差異表達蛋白，對其中的4個差異表達蛋白進行驗證，能夠有效鑒別肺鱗癌和腺癌，這幾個蛋白標志物可作為肺癌早期診斷和分型的標志物。

基因組學方法也是肺癌血清腫瘤標志物的有力工具。重組cDNA表達文庫的血清學分析方法（SEREX）是常用而且重要的腫瘤抗原篩選方法。SEREX 是一種將血清學分析和基因重組技術有機結合, 篩選腫瘤抗原的技術。該方法利用cDNA重組文庫檢測腫瘤患者體內激發(fā)高滴度抗體的腫瘤抗原, 為臨床腫瘤標志物的篩選、鑒定及腫瘤疫苗的發(fā)展和應用提供了重要的技術平臺。例如在鱗狀細胞肺癌中的翻譯起始因子eIF、小細胞肺癌來源的SOXgroup B等具有潛力的診斷和預后的標志物就是通過該方法所發(fā)現(xiàn)。

新一代基因測序技術（NGS）也是發(fā)現(xiàn)新的肺癌基因標志物的有效方法。通過NGS方法不但可以對現(xiàn)有的基因靶標例如EGFR、FGFR、VEGF、HER-2、ALK、ROS-1、cMET等常見基因進行突變位點的檢測，以指導臨床診斷和治療，還能對當前未知的基因突變進行檢測以發(fā)現(xiàn)新的診斷和治療及預后標志物。

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參考文獻：

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