阿司匹林是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的防治心腦血管疾病的基本藥物。但隨著阿司匹林臨床應(yīng)用的普及，不少患者即使長(zhǎng)期服用阿司匹林也仍出現(xiàn)心腦血管血栓栓塞事件，即阿司匹林抵抗（AR），后者在人群中的發(fā)生率約 5%~45%[1]。

由于阿司匹林使環(huán)氧化酶活性中心乙酰化而導(dǎo)致其失活，不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，從而減少血小板中血栓素 A2 的生成，影響血小板聚集及抗血栓形成，達(dá)到抗栓作用。

通常認(rèn)為，臨床阿司匹林抵抗是指長(zhǎng)期服用阿司匹林治療，仍出現(xiàn)血栓栓塞事件；生化阿司匹林抵抗是指，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍不能達(dá)到預(yù)期的抑制血小板聚集效果，例如不能抑制血栓素 A2 的生物合成和血小板聚集，不能引起出血時(shí)間延長(zhǎng)等。

1可能機(jī)制

1. 基因多態(tài)性研究

（1）環(huán)氧酶基因多態(tài)性：環(huán)氧化酶（COX）基因是目前 AR 分子生物學(xué)機(jī)制中研究最廣泛的基因，包括 COX-1、COX-2 和 COX-3 3 種亞型。阿司匹林主要通過(guò)抑制 COX-1 及 COX-2 來(lái)發(fā)揮作用的。Kunicki TJ 等 [2] 發(fā)現(xiàn) COX-1 的 rsl330344 與 AR 有明顯相關(guān)性。Ifejika 等研究表明 COX-2 的 rs20417 位點(diǎn)基因多態(tài)性可增加 AR 的危險(xiǎn)性。

（2）ADP 受體基因的多態(tài)性：P2Y1、P2Y12 基因的多態(tài)性與 AR 關(guān)系密切。

（3）血小板膜糖蛋白（GPII b/IIIa）受體基因多態(tài)性：據(jù)有關(guān)報(bào)道[3]，GPII b/IIIa 基因的多態(tài)性與阿司匹林治療的反應(yīng)性存在差異及血栓事件危險(xiǎn)性增加有密切關(guān)系。阿司匹林抵抗的基因多態(tài)性相關(guān)基因還有：編碼血小板內(nèi)皮聚合受體 l（PEARl）的基因、膠原受體基因的多態(tài)性均可能與阿司匹林的抵抗有關(guān)。

2. 阿司匹林的劑量與劑型

Dede 等 [4] 發(fā)現(xiàn)服用 100 mg 阿司匹林腸溶片的患者 AR 的發(fā)生率最大，同時(shí)發(fā)現(xiàn)增加阿司匹林劑量或?qū)⒛c溶片改為普通片可使機(jī)體對(duì)阿司匹林的敏感度加 36%～60%。還有學(xué)者認(rèn)為，與吞服阿司匹林相比，咀嚼阿司匹林片可以加速阿司匹林的吸收，從而使得其更有效地發(fā)揮抗血小板聚集效應(yīng) [5]?？梢姲⑺酒チ謩┝?、制劑類型及服用方式與 AR 的發(fā)生有關(guān)。

3. 患者的依從性

任何一種藥物發(fā)揮最好的療效，必須要達(dá)到有效的血藥濃度，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時(shí)間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加，這種需要患者每天規(guī)律服用阿司匹林。不少病人尤其老年患者，由于健忘等因素，經(jīng)常忘記服藥，難以達(dá)到有效的血藥濃度，產(chǎn)生了一種假的 AR 現(xiàn)象。

4. 藥物間的互相作用

（1）與其他非類固醇抗炎藥合用

同時(shí)口服非類固醇抗炎藥尤其是布洛芬，可通過(guò)占據(jù)阿司匹林作用位點(diǎn)相鄰的乙?；稽c(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制 COX-1 的活性部位，抑制阿司匹林的功效。這種其他非類固醇類抗炎藥相關(guān)的 AR 在心肌梗死幸存者中尤為常見。

而 COX-2 是前列腺素合成的限速酶，它與 COX-1 都有促進(jìn) TXA2 生成的作用，理論上可加用選擇性 COX-2 抑制劑抗血小板聚集治療，如塞來(lái)昔布等，但由于合用不良反應(yīng)加大，且對(duì)于選擇性 COX-2 抑制劑用于心腦血管疾病的影響尚存在爭(zhēng)議。

（2）與質(zhì)子泵抑制劑的合用

阿司匹林對(duì)胃粘膜有刺激作用，易引起消化道大出血，故臨床上常與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用，降低其不良反應(yīng)。然而研究顯示[6] ，同時(shí)合用質(zhì)子泵抑制劑組發(fā)生 AR 比例高于單用阿司匹林組，其機(jī)制可能為質(zhì)子泵抑制劑可降低阿司匹林在胃腸道水解作用而使阿司匹林失效。

5. 代謝性疾病

（1）糖尿病

糖尿病患者體內(nèi) ADP、鈣離子和酯酶水平較高，ADP 受體 P2Y12 的表達(dá)增加，血小板更換率加快及血小板激活通路增多，都使得機(jī)體對(duì)阿司匹林反應(yīng)性降低，導(dǎo)致 AR 的發(fā)生 [7]。國(guó)內(nèi)張敏等 [8] 的研究顯示，糖尿病患者較非糖尿病患者的阿司匹林抵抗率高 11.5%。以上均說(shuō)明，糖尿病患者較非糖尿病患者的 AR 發(fā)生率高，而糖尿病導(dǎo)致的 AR 機(jī)制是多重的，包括血糖控制不佳、炎性反應(yīng)等。

（2）血脂異常及肥胖

甘油三酯、總膽固醇、高低密度脂蛋白與血小板活化的水平呈正相關(guān)，血脂異常增高可顯著影響血小板活化[9] 。合并高脂血癥的患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗 [10] 。而腹型肥胖患者更容易發(fā)生阿司匹林抵抗 [11] ，可能與肥胖患者較體質(zhì)量達(dá)標(biāo)患者具有更多促進(jìn)血栓形成的因素，如纖維蛋白、血管性假血友病因子、凝血因子Ⅷ及組織因子明顯增加。

6. 同型半胱氨酸

既往眾多研究表明，高同型半胱氨酸與血栓形成、缺血性心臟病、腦卒中存在密切關(guān)系。陳德友等 [12] 發(fā)現(xiàn)老年心血管疾病患者合并高同型半胱氨酸的 AR 發(fā)生率明顯增加，且高同型半胱氨酸是導(dǎo)致 AR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

7. 性別差異

冠心病女性患者較男性患者更容易發(fā)生 AR，年齡增長(zhǎng)是 AR 的危險(xiǎn)因素 [13] 。由于女性體內(nèi)的雌激素水平較男性高，雌激素可舒張血管，主要通過(guò)內(nèi)皮系統(tǒng)在正常情況下釋放內(nèi)皮舒張因子，其除了具有舒張血管作用外，還具有抗血小板聚集作用。絕經(jīng)女性體內(nèi)逐漸失去了雌激素保護(hù)作用，動(dòng)脈粥樣硬化病變迅速進(jìn)展，AR 發(fā)生率的增加可能也與雌激素水平下降有關(guān)。

8. 其他因素

相關(guān)報(bào)道 [1] 還指出，吸煙、精神緊張以及應(yīng)激等能增加去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血小板聚集力增加。

2

應(yīng)對(duì)措施

阿司匹林抵抗的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，目前尚無(wú)公認(rèn)能預(yù)測(cè)臨床事件方法。主要方法有：TXA2 代謝產(chǎn)物（包括 TXB2 及尿 11-脫氫-TXB2）測(cè)定、血小板聚集率測(cè)定和快速血小板功能檢測(cè)儀、流式細(xì)胞術(shù)、全血電阻法、血栓彈力圖及皮膚出血事件測(cè)定等。

當(dāng)前尚無(wú)證據(jù)表明，對(duì)接受抗血小板治療的患者行血小板功能檢測(cè)以調(diào)整治療可使患者受益，故當(dāng)前抗血小板藥物使用指南和相關(guān)共識(shí)均指出：目前不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能的檢測(cè)。

AR 應(yīng)對(duì)措施從以下幾方面著手：

（1）對(duì)患者整體進(jìn)行評(píng)估，控制其他相關(guān)因素。

例如戒煙、控制血糖、控制血脂、減肥、消除引起精神緊張的因素等。

（2）確?；颊叩囊缽男裕瑘?jiān)持、長(zhǎng)期、規(guī)范服藥。

（3）規(guī)范阿司匹林應(yīng)用的劑量

適當(dāng)增加阿司匹林的劑量。有充分的證據(jù)顯示，阿司匹林較低劑量（75 mg~325 mg/d）與較高劑量（500~1500 mg/d）相比，抗栓效果相似。故阿司匹林過(guò)高或過(guò)低劑量都無(wú)法達(dá)到抗栓治療最佳收益。

（4）盡量避免同服其他影響阿司匹林療效的藥物。

尤其是其他非類固醇類抗炎藥，如布洛芬等。

（5）藥物替代治療。

若實(shí)驗(yàn)室檢查或者臨床出現(xiàn)阿司匹林抵抗，則可嘗試使另一種機(jī)制不同的抗血小板藥物作為替代。對(duì)阿司匹林抵抗的可換用氯吡格雷，氯吡格雷抗血小板活性是阿司匹林的 110 倍，常規(guī)應(yīng)用劑量為 75 mg qd。但對(duì)氯吡格雷仍產(chǎn)生抵抗的患者，可考慮使用普拉格雷，其抗血小板活性是氯吡格雷的 10 倍，常用劑量為 10 mg qd。

（6）聯(lián)合抗血小板治療。

這是最重要的一點(diǎn)，多種機(jī)制不同的抗血小板藥物治療可在一定程度上加強(qiáng)抗血小板效果。

CURE 試驗(yàn)、CREDO 試驗(yàn)等關(guān)鍵性研究證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能夠顯著減少急性冠脈綜合征（ACS）及 PCI 術(shù)后缺血事件發(fā)生率；目前多國(guó)家的相關(guān)指南均已將此兩聯(lián)方案作為 ACS 及 PCI 術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案。

其他聯(lián)合抗血小板治療方案還有：聯(lián)用血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑（GPI），如阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班等。德國(guó) ISAR 中心進(jìn)行的一系列隨機(jī)研究證實(shí)，對(duì)于已接受阿司匹林 氯吡格雷治療的 ACS 患者，尤其肌鈣蛋白陽(yáng)性者，GPI 可使 PCI 術(shù)后 30 天主要缺血事件風(fēng)險(xiǎn)降低 25%。

小結(jié)

阿司匹林作為抗血小板藥物，是缺血性心腦血管疾病治療的一個(gè)基石藥物，其臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。隨著認(rèn)識(shí)不斷加深，人們對(duì)阿司匹林抵抗現(xiàn)象也將了解地更為透徹，并不斷完善應(yīng)對(duì)措施，為患者治療制定最適宜的方案。