摘要：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，在妊娠期，疾病癥狀有所緩解，而在產(chǎn)后加重，這種現(xiàn)象可能是多種機(jī)制作用的結(jié)果。妊娠期抗風(fēng)濕藥物的使用受到限制,其用藥應(yīng)依據(jù)病情活動(dòng)性和避免對(duì)母兒的毒副反應(yīng)進(jìn)行，非甾體抗炎藥、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑由于被證明在妊娠期使用較安全，可以用來治療妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；妊娠；抗風(fēng)濕藥

     類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一種系統(tǒng)性、異質(zhì)性的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎癥。隨著病情的進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)慢性炎癥，關(guān)節(jié)和骨質(zhì)的破壞、關(guān)節(jié)腫脹甚至畸形，最終導(dǎo)致功能的喪失。RA的發(fā)病率在全球?yàn)?%～2%，我國(guó)約為0.3%，一般多在20～40歲高發(fā)，其中女性發(fā)病率較高［1］。對(duì)于許多患有RA的女性，妊娠可以緩解關(guān)節(jié)痛和炎癥，但產(chǎn)后疾病會(huì)加重。本文探討了妊娠合并RA對(duì)母胎的影響以及藥物治療的選擇。

1    妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷

        妊娠合并RA的診斷與非妊娠期無異。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定了新的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)關(guān)節(jié)受累數(shù)目、血清學(xué)、滑膜炎的病程和急性象反應(yīng)幾項(xiàng)所得分值相加，結(jié)果6 分或以上可以肯定RA 的診斷［2］。見表1。

2    妊娠對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響

        妊娠期RA疾病臨床癥狀緩解，而產(chǎn)后加重［1］。對(duì)妊娠合并RA的婦女進(jìn)行風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）評(píng)分，發(fā)現(xiàn)中度RA的患者比率從孕前的70%下降為孕后的40%，完全緩解的孕婦比率為27%（DAS28＜2.6），疾病最嚴(yán)重的女性DAS28評(píng)分下降最顯著。分娩后，62%～90%的婦女疾病活動(dòng)性增加，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀，大部分病例發(fā)生在產(chǎn)后第1個(gè)月。但是只有4%的患者有急性發(fā)作。大多數(shù)婦女在產(chǎn)后6周重新開始抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療［3］。

        普遍認(rèn)為激素水平的變化和免疫系統(tǒng)的改變可能與妊娠期RA疾病癥狀緩解而產(chǎn)后加重有關(guān)。妊娠期間免疫功能由Th1型向Th2轉(zhuǎn)變，細(xì)胞免疫功能受抑制而體液免疫功能占優(yōu)勢(shì)，有利于妊娠期免疫耐受的維持。由于免疫系統(tǒng)被抑制，RA癥狀也相應(yīng)發(fā)生緩解。當(dāng)母體和胎兒基因不同越多時(shí)，免疫系統(tǒng)需要被抑制的更多，因此自身免疫性疾病如RA能被更大地緩解。研究表明母體和胎兒的人類白細(xì)胞抗原不匹配時(shí)，75%的RA患者癥狀改善，但是在胎兒和母體HLA抗原相似時(shí)，只有25%的患者癥狀改善。同時(shí)由于妊娠期間血液中雌孕激素升高，雌孕激素具有一定的抗炎作用，對(duì)于關(guān)節(jié)癥狀有緩解作用［4］。產(chǎn)后的疾病惡化可能是由于雌孕激素和免疫系統(tǒng)回歸到孕前狀態(tài)［1，3］。

3  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對(duì)妊娠的影響

    在患有RA的婦女中，妊娠率降低，受孕時(shí)間延長(zhǎng)［3］。研究顯示42%的RA女性患者在隨訪期間的1年內(nèi)沒有妊娠，且更年期提前，作者認(rèn)為這可能與卵巢儲(chǔ)備功能不足有關(guān)，在診斷RA之前就存在生育力受損的現(xiàn)象［5］。

       疾病的嚴(yán)重性和抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）的使用，也可能會(huì)影響受孕時(shí)間。在疾病活躍期（DAS 28>5.1），67%的婦女受孕的時(shí)間超過了1年，而在疾病緩解期（DAS28<>

        妊娠合并RA并不會(huì)增加先天畸形或圍產(chǎn)期病死率，但流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、足月小樣兒等可能與RA相關(guān)［7］。Brouwer等［8］報(bào)道RA患者流產(chǎn)率（17%）與普通人群（11%～22%）相似，但他們認(rèn)為RA患者的流產(chǎn)率可能被低估。因?yàn)?，相比一般人群，RA患者吸煙者較少，教育水平較高，在孕前會(huì)停用一些能增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如甲氨蝶呤。RA疾病的嚴(yán)重性與早產(chǎn)相關(guān)（重度20% vs.輕度12%）［9］，并且是子代低出生體重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。母體RA疾病活動(dòng)性與嬰兒出生后1年的追趕性生長(zhǎng)相關(guān)，妊娠合并RA孕婦分娩的胎兒，28%在出生后1年表現(xiàn)為追趕性生長(zhǎng)［10］。

4    妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療的選擇

        對(duì)于妊娠合并RA的孕婦進(jìn)行治療需要同時(shí)考慮疾病的活動(dòng)性和避免對(duì)母兒的毒副反應(yīng)。傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物如甲氨蝶呤、來氟米特和免疫抑制劑如利妥昔單抗、阿巴西普等具有致畸性和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠期間禁止使用。非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶（SSZ）和羥氯喹（HCQ）等被證明在妊娠期使用較安全，可以用來治療妊娠合并RA。

4.1    非甾體抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）                       NSAIDs是RA的第一代治療藥物，其突出的副反應(yīng)是胃腸道癥狀，代表藥物有阿司匹林、雙氯芬酸鈉等。

        現(xiàn)有的證據(jù)顯示非選擇性環(huán)氧酶（cyclooxygenase,COX）抑制劑如阿司匹林、布洛芬不會(huì)增加先天性畸形發(fā)生率［11］。小劑量阿司匹林在整個(gè)孕期均可安全使用，但阿司匹林可抑制環(huán)氧合酶-1，通過抑制血栓素產(chǎn)生和抑制前列腺素合成酶對(duì)血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用［12］。因此，在使用阿司匹林時(shí)必須同時(shí)監(jiān)測(cè)血小板聚集實(shí)驗(yàn)，一旦≤60%要慎用，≤45%或臨床有明顯出血傾向時(shí)必須停藥［13］。關(guān)于選擇性COX-2抑制劑如雙氯芬酸鈉、依托考昔在妊娠期使用的證據(jù)不足，因此禁止在妊娠期使用選擇性COX-2抑制劑［11］。而中晚孕期使用NSAIDs會(huì)導(dǎo)致新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮或提前關(guān)閉、肺動(dòng)脈高血壓、胎兒腎功能下降、胎兒尿產(chǎn)生減少以及羊水過少，但在停止治療24～48 h后會(huì)逆轉(zhuǎn)［14］。

4.2    糖皮質(zhì)激素（GC）    糖皮質(zhì)激素是RA的第二代治療藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)感染、皮質(zhì)功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松和高血壓等副反應(yīng)。其不良反應(yīng)與應(yīng)用劑量及累積用量相關(guān)，因此，一般推薦盡量選擇最小的劑量達(dá)到最好的治療效果。通常將效價(jià)在7.5 mg/d潑尼松以下劑量定義為小劑量，聯(lián)合DMARDs治療RA顯示良好的療效和安全性［15］。

        地塞米松或倍他米松能以高效率通過胎盤（33%～50%），而潑尼松或潑尼松龍能被胎盤11-β-羥化酶部分滅活，在母嬰之間的血濃度比值為10∶1［13］。因此，孕婦使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，首選潑尼松龍或潑尼松，但若胎兒也需要治療，則地塞米松更合適［13］。

        使用糖皮質(zhì)激素不會(huì)增加先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)［11］，然而，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)延遲受孕，增加由于胎膜早破導(dǎo)致的宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)［8,14］。凡孕前已停用潑尼松的，妊娠后可給予5～10 mg/d，并且可作為維持量持續(xù)到分娩；若孕前已服用潑尼松5～15 mg/d，妊娠后如病情穩(wěn)定，可適當(dāng)增加劑量10 mg/d，若病情有活動(dòng)跡象，則給予潑尼松40 mg/d，并根據(jù)病情變化調(diào)整劑量，最大用量可到60 mg/d［13］。

4.3    SSZ    SSZ是一種傳統(tǒng)的DMARD藥物，它能抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，抑制白介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子等促炎因子的產(chǎn)生。妊娠期使用SSZ不會(huì)增加先天性畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率，但每天給予3 g SSZ可能與先天性中性粒細(xì)胞減少有關(guān)，因此，妊娠用量不超過2 g/d［14］。一般推薦0.25～0.5 g/d開始，每周增加0.5 g直至治療劑量2 g/d，每日2次口服給藥［16］。其不良反應(yīng)少，具體包括過敏反應(yīng)，肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，對(duì)磺胺過敏者禁用。而且，SSZ會(huì)抑制胃腸道和細(xì)胞攝入葉酸，因此，推薦妊娠期應(yīng)該補(bǔ)充5 mg/d的葉酸［11］。哺乳期服用SSZ對(duì)于足月、健康的嬰兒是安全的，但對(duì)于成熟障礙，高膽紅素血癥、早產(chǎn)、不健康的嬰兒或患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的嬰兒，哺乳時(shí)服用SSZ是禁忌的。

4.4    抗瘧疾藥    抗瘧疾藥是最早的用于抗風(fēng)濕的藥物，對(duì)胎兒無致畸作用。一般羥氯喹（HCQ）200～400 mg/d，氯喹（CQ）250 mg/d或者500 mg/周，較大劑量可有胎毒性，如內(nèi)耳異常、視網(wǎng)膜退行性變等［13］。研究表明，每天服用200～400 mg HCQ的婦女不會(huì)增加先天畸形的發(fā)生，而且，長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤隨訪嬰兒研究沒有發(fā)現(xiàn)視覺、聽力或發(fā)育上的異常［3］。在母乳中只能檢測(cè)到微量的HCQ，因此，在給予HCQ治療時(shí)可以母乳喂養(yǎng)［3］，但由于HCQ起效時(shí)間緩慢，不能用來治療疾病的急性發(fā)作［14］。

4.5    TNF抑制劑（TNF inhibitors，TNFi）    TNFi是目前研究最多的治療RA的生物制劑，是一種促炎癥細(xì)胞因子，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，少量由T細(xì)胞產(chǎn)生，有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用，具有藥理作用選擇性高和毒副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。目前依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗3種TNFi已被批準(zhǔn)用于治療RA，該藥最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)及感染［17］。其特點(diǎn)是除常見致病菌感染外，還可發(fā)生結(jié)核桿菌、真菌及機(jī)會(huì)性致病菌感染。

     到目前為止，TNFi作為一種生物制劑，已經(jīng)有很多妊娠期使用的經(jīng)驗(yàn)。目前認(rèn)為TNFi的使用不會(huì)增加先天性異常和不良妊娠結(jié)局［3，7，14，18］。Meta分析顯示接受了妊娠期TNFi治療的炎癥性腸炎婦女胎兒患先天性畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加［14］。歐洲畸形學(xué)網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)的一個(gè)前瞻性多中心的研究比較了495例患有不同的炎性疾病并在早孕期接受了TNFi治療的孕婦和1532名健康孕婦，在TNFi治療組，出生缺陷發(fā)生率為5%，高于健康對(duì)照組1.5%［19］，但對(duì)照組1.5%的出生缺陷發(fā)生率低于由歐洲先天畸形監(jiān)測(cè)工作組（EUROCAT）記錄的2008—2012年間所有非染色體異常的患病率2.2%［19］，另外這個(gè)研究沒有設(shè)立疾病對(duì)照組，作者認(rèn)為TNFi治療組出生缺陷發(fā)生率高可能是存在潛在疾病的影響［14］。另一個(gè)前瞻性的隊(duì)列研究比較83名接受了TNFi治療的妊娠婦女（97.6%在早孕期），86例患病妊娠婦女和341名正常妊娠婦女，在3組中沒有發(fā)現(xiàn)出生缺陷發(fā)生率的差異（TNFi暴露組4.6%，疾病控制組6.3%，正常妊娠組2.4%）［20］。

        關(guān)于妊娠期給予TNFi治療后是否對(duì)嬰兒的健康有影響的研究較少。有報(bào)道患有克羅恩病的母親在妊娠期接受了英夫利昔單抗的治療［21］，其嬰兒在接種了結(jié)核病疫苗卡介苗（BCG）后3個(gè)月感染了BCG死亡。但更多的研究認(rèn)為宮內(nèi)暴露在TNFi中的新生兒，出生后1年不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)［3，14］，目前建議在接受了宮內(nèi)TNFi治療后，新生兒出生后6個(gè)月不能接種活疫苗［11］。

        總之，RA是一種自身免疫性疾病，RA患者可以生育，但必須在病情得到適當(dāng)控制的前提下妊娠。妊娠合并RA診斷缺乏特異性診斷指標(biāo)，主要依靠臨床癥狀診斷，大部分女性患者在妊娠期癥狀得到改善，但產(chǎn)后疾病會(huì)惡化。疾病活性、使用NSAIDs， >7.5 mg/d的潑尼松與RA患者的受孕時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。RA癥狀在妊娠期間改善可能是多種機(jī)制作用的結(jié)果。妊娠期抗風(fēng)濕藥物治療需要同時(shí)考慮疾病的活動(dòng)性和避免對(duì)母兒的毒副反應(yīng)。非甾體抗炎藥、SSZ、羥氯喹和TNFi在妊娠期使用較安全。病情嚴(yán)重者或已用大量免疫抑制劑，從孕婦健康和優(yōu)生優(yōu)育角度考慮，宜及時(shí)終止妊娠。

參考文獻(xiàn)：略