來源： 血液病診斷

  白血病（leukemia）屬于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一組高度異質(zhì)性的惡性血液病，其特點(diǎn)為白血病細(xì)胞呈現(xiàn)異常增生伴分化成熟障礙。臨床出現(xiàn)不同程度的貧血、出血、發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大，可危及生命。

  白血病融合基因（fusion gene），是白血病的分子生物學(xué)特異性標(biāo)志。近年來，由于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)白血病細(xì)胞分子遺傳學(xué)改變的了解也不斷深入。迄今報(bào)道白血病涉及至少數(shù)十種融合基因。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到大部分的白血病中存在著染色體結(jié)構(gòu)畸變，包括缺失、重復(fù)、倒位、易位等，導(dǎo)致原癌基因及抑癌基因結(jié)構(gòu)變異，原癌基因激活或抑癌基因失活，產(chǎn)生新的融合基因，編碼融合蛋白。有些基因是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡的轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)基因發(fā)生變異，直接影響了下游信號(hào)傳遞途徑，導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)、凋亡障礙，分化障礙等，產(chǎn)生白血病表型。

  一些典型的白血病融合基因是某種白血病的特異性分子診斷標(biāo)志，如

BCR-ABL融合基因，可出現(xiàn)在95%以上的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）?；颊哳A(yù)后效果的好壞，與融合基因的類型有一定關(guān)系，如急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）特有的PML-RARa融合基因，對(duì)APL患者用全反式維甲酸（ATRA）誘導(dǎo)緩解治療，其預(yù)后非常好，復(fù)發(fā)率低。而有些基因，如MLL相關(guān)融合基因，預(yù)后差，死亡率高。

1.融合基因檢測(cè)對(duì)白血病診斷的意義

  通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)單純細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型，檢測(cè)者的主觀成分較大，相互間的符合率及正確率有一定限制，隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展及對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，認(rèn)識(shí)到白血病發(fā)病過程中的基因和表型變化對(duì)各類白血病的診斷與治療具有重要意義，因此提出了白血病MICM分型。近兩年白血病分子特征的研究取得了明顯進(jìn)展，尤其是對(duì)染色體易位形成融合基因，有一些已作為診斷不同類型白血病的分子生物學(xué)特異性標(biāo)志和確定診斷的唯一依據(jù)，如急性早幼粒細(xì)胞白血病APL：PML/RARA，t(15;17)(q21;q22)；急性髓細(xì)胞白血病AML-M4Eo：CBFB/MYH11,inv(16)(p13;q22)；慢性粒細(xì)胞白血病CML或部分急性淋巴細(xì)胞白血病ALL：BCR/ABL，t (9;22)(q34;q11)；AML-M2：AML1/ETO，t(8;21)(q22;q22)；ALL-L3：MYC/IgH，t(8;14) (q24;q32)；AML-M4/M5：11q23MLL異常等。白血病融合基因可以通過逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）技術(shù)加以檢出，有助于評(píng)價(jià)白血病的急性程度、克隆特性及分型，使白血病的診斷分型更加科學(xué)化和規(guī)范化。2007年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》，其中有要求利用RT-PCR或real-time PCR技術(shù)的白血病融合基因檢查，主要涉及6種融合基因的檢查，包括BCR/ABL、PML/RARA、AML1/MPSI/EVI1、DEK/CAN、AML1/MTG8、E2A/PBX1。RT-PCR可比傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)方法及臨床癥狀出現(xiàn)早5～8個(gè)月，可檢出1×106個(gè)有核細(xì)胞中的一個(gè)白血病細(xì)胞，在白血病的早期診斷方面有著其它方法無可比擬的特異性和敏感性。

2.融合基因檢測(cè)對(duì)白血病治療和預(yù)后判斷的意義

  細(xì)胞遺傳學(xué)分型與疾病的預(yù)后關(guān)系密切，對(duì)于指導(dǎo)臨床個(gè)性化治療方案的選擇和判斷預(yù)后具有十分重要的意義。急性白血病有PML/RARA，

CBFB/MYH11，AML1/ETO融合基因預(yù)后較好，化療完全，緩解率高，可長(zhǎng)期緩解或治愈，不主張?jiān)缙谧鲈煅杉?xì)胞移植；而對(duì)于有MLL異常、MYC/IgH融合基因的AML，BCR/ABL融合基因的ALL對(duì)化療反應(yīng)差，復(fù)發(fā)率高，建議其有條件積極行造血干細(xì)胞移植。有了融合基因的檢測(cè)，初治時(shí)可指導(dǎo)科學(xué)合理選擇長(zhǎng)期治療方案，避免不必要的治療不足或過度治療。

3.融合基因檢測(cè)對(duì)白血病微小殘留病變監(jiān)測(cè)的意義

  隨著白血病化療方案的改善和造血干細(xì)胞移植的進(jìn)展，白血病的完全緩解(CR)率明顯提高，然而仍有許多CR患者在數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)，其主要原因是血液學(xué)CR后體內(nèi)仍殘留106～109白血病細(xì)胞，稱為微小殘留病(MRD)。有學(xué)者認(rèn)為MRD是血液學(xué)CR乃至持續(xù)完全緩解(CCR)期間白血病復(fù)發(fā)的根源，如何早期準(zhǔn)確地診斷MRD是防治白血病復(fù)發(fā)的前提，MRD的監(jiān)測(cè)也是指導(dǎo)臨床治療、評(píng)價(jià)治療效果和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前已用于檢測(cè)MRD的技術(shù)主要有流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法和PCR技術(shù)，敏感性都可達(dá)到10-3-10-5(103-5細(xì)胞中有1個(gè)腫瘤細(xì)胞)以上，應(yīng)用最廣的是PCR技術(shù)。目前用于PCR檢測(cè)的靶基因主要是白血病特異性染色體易位產(chǎn)生的融合基因，白血病患者體內(nèi)融合基因轉(zhuǎn)錄本的拷貝數(shù)隨病情進(jìn)展逐漸升高；隨病情好轉(zhuǎn)逐漸下降，并且早于細(xì)胞遺傳學(xué)的染色體核型分析。定期檢測(cè)白血病微小殘留病很有必要。臨床上通過檢測(cè)微小殘留病融合基因表達(dá)水平，可更早預(yù)測(cè)白血病的復(fù)發(fā)；指導(dǎo)白血病的臨床治療，根據(jù)融合基因表達(dá)水平的多少，決定是否繼續(xù)化療；有利于評(píng)價(jià)藥物治療效果，是否耐藥，并依此指導(dǎo)臨床更換治療方案；評(píng)價(jià)造血干細(xì)胞移植的凈化效果。