今天，咱們從基因入手講幾個小故事，從老鷹酒吧到安吉麗娜朱莉，從華大基因到小札基金會，科普一下無所不在的基因測序和精準醫(yī)療。文末可下載盧教授無創(chuàng)產檢開山之作。

9月21日，湯森路透發(fā)布2016年度引文桂冠獎，預測香港中文大學教授盧煜明可能獲得2016年諾貝爾醫(yī)學獎。盧煜明最重大的研究成果是1997年發(fā)表于國際著名醫(yī)學期刊《柳葉刀》（Lancet）上的《孕婦血漿與血清中存在胎兒DNA》（Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum）。這是一個非常重要的發(fā)現(xiàn)，因為在此以前，醫(yī)生要檢測胎兒的遺傳物質，必須得通過羊水穿刺或者絨毛穿刺的方法，而這兩種方法都是創(chuàng)傷性的方法，孕婦有流產的風險，感染的風險，胎兒有因為穿刺致畸和致殘的風險，而這一發(fā)現(xiàn)之后，理論上可以通過檢測游離在母體外周血的胎兒DNA來檢測胎兒的遺傳物質，從而實現(xiàn)無創(chuàng)零風險的遺傳檢測，開啟了無創(chuàng)產檢 （NIPT，Non-Invasive Prenatal Testing）的先河。

自發(fā)表以來，這篇文章已經被引用2167次。而盧教授在接受采訪的時候也表示，投身科學研究必須要對其從事的領域具備持久的興趣，團隊的力量更是助其取得相關科研成果的關鍵，也希望未來自己可以在生命科學領域有更多的創(chuàng)新成果造福于社會。今天，讓咱們從基因入手講幾個小故事，寓教于樂，科普一下基因測序和精準醫(yī)療（Precision Medicine）。

這是劍橋的老鷹酒吧。從老卡文迪許實驗室走出小巷再拐個彎就到了，一共不用十分鐘。六十年前這里是科學家們喝酒聊天的地方。1953年一個平常不過的中午，一個年輕人走進這間酒吧，宣稱生命的秘碼被發(fā)現(xiàn)了。這一天是1953年2月28日，這個人叫弗蘭西斯克里克Francis Crick，時年36歲。不久之后，在4月25日《自然》(Nature)雜志發(fā)表了由沃森（Watson）和克里克（Crick）合著的論文，這篇具有里程碑意義的論文講述了DNA的雙螺旋結構。這個發(fā)現(xiàn)如同一只金手指，捅開了那層迷糊了科學界幾十年的窗戶紙，向人們描繪了DNA大體是什么樣和怎么工作的，揭示了生命繁衍的秘密。從那以后，一切似乎都變得很簡單了，各種生物學上的突破接踵而至，包擴我們今天已經用于臨床的無創(chuàng)產檢和正在發(fā)軔的精準醫(yī)療源頭都始于這篇開山之作。

DNA雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)之所以如此具有吸引力，正是因為它并不符合科學成就所強調的傳統(tǒng)套路。與他們的許多同事不同，沃森與克里克都確信遺傳物質是DNA而非蛋白質。但在化學領域，他們倆都不是專家，誰也不清楚解開DNA結構所需的基本化學知識：將堿基結合在一起的氫鍵，讓磷酸鹽電離并改變其幾何結構的酸堿化學，以及互變異構規(guī)則，互變異構規(guī)則能讓堿基以某兩種可能出現(xiàn)的形式中的任一種存在，而這樣的形式對分子結構的組成至關重要。不過，這也成為了他們取得成功的關鍵。由于缺乏專業(yè)知識，并不清楚到底應該怎樣解決這一難題，因此他們嘗試了所有可行的方案。他們解開DNA結構這一過程既沒有具體計劃，又沒有明確方向，還充滿了不確定因素。但他們愿做虛心求學的學者，不斷摸索、虛心求教、歷經千辛萬苦，最終成功地走出了概念的密林。 關于這個過程的更多的細節(jié)有興趣的朋友可以看沃森的書《雙螺旋》（The Double Helix： A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA）。順便提一句，著名的桑格測序 （Sanger Sequencing），所有測序技術的老祖宗也是在劍橋發(fā)明的，所以八百年劍橋真是英雄輩出。為了沾點仙氣，本科在劍橋訪學的時候特意去老鷹酒吧喝了兩杯IPA，真是醍醐灌頂。

在下個故事之前講一下基本知識。簡單來說，基因信息由四個堿基編碼，分別是A 腺嘌呤、G 鳥嘌呤、T 胸腺嘧啶、C 胞嘧啶，這四個堿基以A和T，C和G的方式通過氫鍵的配對，形成堿基對（Base pair）。雙螺旋結構的DNA反復纏繞和組蛋白（Histone）一起形成了染色體（Chromosome），我們有22對常染色體和1對性染色體。DNA的功能性片段就是我們所說的基因，而多個基因的編碼部分決定了我們的表型(Phenotype)，比如黑眼睛比如智力等等。除了表型外，特定基因DNA編碼的錯誤、缺失、移位可以造成影響我們的疾病風險和對治療的應答。

對，就是這位，著名的大嘴美女安吉麗娜朱莉。朱莉的媽媽曾經與癌癥作斗爭近10年于56歲時去世。而朱莉攜帶了由媽媽給她遺傳了的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率要比較高，分別是87%和50%。為了不讓自己的孩子們因此恐懼失去媽媽，她決定采取主動，用專業(yè)的醫(yī)學治療切除乳腺降低患病風險，進行了切除乳腺手術。當時的朱莉特別向老公皮特表示了感謝，說：“做這個決定，我覺得自己更強大了，也絕對沒有丟失半點女人味?！敝炖驔]有夸大，她所做的乳腺切除術，其實是利用手術剝離乳房中的乳腺組織，手術保留了乳頭，并加入一定填充物保持乳房原有的形狀，所以，美胸它們還在！當然，物是人非，現(xiàn)在這兩位在滿城風雨的鬧離婚啦。祝他們好運！

借朱莉的例子以這個基因為例來談一下精準醫(yī)療的概念。世界上每一個各地都是獨一無二的，通俗地講精準醫(yī)療就是根據(jù)個體的獨特性（比如基因）來對疾病進行精確有效的治療或者針對未來風險進行精確的預防保健。BRCA1與乳腺癌的關聯(lián)在1994年被發(fā)現(xiàn)，這個基因編碼腫瘤抑制蛋白，而腫瘤抑制蛋白的工作是修復DNMA損害保持遺傳物質的穩(wěn)定性，所以攜帶BRCA突變的個體更容易罹患乳腺癌和其他癌癥，而朱莉所攜帶的BRCA1突變大約在一千人中才有一個。雖然朱莉的預防性醫(yī)療行為尚有爭議，但是這一事件所代表的正是精準醫(yī)療的精髓所在。那就是，從千萬人中找出你的獨特性，使用只對你有效的方法來實施針對性治療和預防。由朱莉事件推斷，也許我們老祖宗上醫(yī)治未病的理想可以在未來的某一天實現(xiàn)。

這個男人是汪建。他狂狷，他匪氣，他不按規(guī)矩出牌。他沒有獨立辦公室，一個普通的工位和兩個吊環(huán)定義了他的特立獨行。在他的規(guī)劃中，華大的路線圖是“四部曲”：科研服務-科技服務-醫(yī)學服務-人人服務。華大認為到了“人人服務”階段，市場規(guī)模將達到萬億。

上個世紀九十年代，汪建、楊煥明、于軍、劉斯奇一起創(chuàng)辦華大基因， “自作主張”跑到倫敦參加國際人類基因組戰(zhàn)略討論會，“擅自”代表中國正式加入人類基因組計劃。這四位從美國回來的科學家在申請的同時，抵押了自己的所有資產，從美國借來相關設備，隨后召集人馬，花了1年多共同完成了3號染色體短臂上約3000萬堿基對的測序部分，占總計劃的1%。 在華大基因官網，關于公司的創(chuàng)立只有簡短的一句話：“1999年9月9日，隨著國際人類基因組計劃‘中國部分’的正式啟動，華大基因在北京正式成立?！比A大基因誕生于北京順義空港工業(yè)園，屬于中國科學院遺傳研究所人類基因組中心的下屬研究機構。憑借此次參與，華大基因在基因科技領域一舉成名。2007年，華大基因脫離中科院，南下深圳成立深圳華大基因研究院。并相繼成立了香港華大、美洲華大、歐洲華大及日本華大等分支機構，業(yè)務遍及全球。華大的測序能力一度稱雄全球。華大的故事從百分之一開始，一路野蠻生長，把科研和產業(yè)同時做大，成為中國測序產業(yè)的龍頭老大和所謂黃埔軍校。2010年華大從Illumina購買了128臺測序儀，成為當時全球最大的基因檢測和數(shù)據(jù)分析中心。

饒毅的一段評論也許讓我們對流氓企業(yè)家楊煥明和匪氣的老大汪建有更立體的認識。以下為饒毅博客： 我認為楊煥明是企業(yè)家，因為迄今看來華大基因公司運行了多年，好像企業(yè)（至少表面上）是成功的，所以，稱之為企業(yè)家，是一種褒獎，因為在我的詞典里企業(yè)家高于商人。認為楊煥明不是科學家，恐怕不是我一人。不過，是不是科學家并不重要，爭論也無所謂。我好像只見過一次經營華大基因公司的汪建，他在北醫(yī)演講稱自己和華大不是科學家。在這一點上，他在智力上很誠實（intellectually honest），是否按他自稱“民工”，倒不一定同意。對于經營的操作，只要合法，其他人批評華大不是很重要。

無論如何，華大基因在中國測序行業(yè)已成經典。是科學家還是企業(yè)家，甚至商人，也許并不那么重要。

中國的精準醫(yī)療剛剛起步，實際臨床應用還非常有限，而測序相關服務已經進入群雄并起的競爭局面。2016年，中國精準醫(yī)學研究計劃正式出臺，子期伯牙，中國發(fā)聲，與奧巴馬提出的的美國精準醫(yī)療計劃遙相呼應互為犄角。首批資助課題已經開始啟動，其中中央財政經費金額1000萬以上的項目20個。同時，在國家隊發(fā)力之外，國內以測序技術和精準醫(yī)療為概念的新研究中心和公司如雨后春筍般出現(xiàn)。比如，青島濱海學院成立了青島濱海學院精準醫(yī)學、保健研究中心，結合濱海學院大數(shù)據(jù)專業(yè)與三甲附屬醫(yī)院建設規(guī)劃基于測序技術的老齡、認知、癌癥和母嬰的科學研究和保健應用。 再如，從華大離職的王俊等人創(chuàng)立了碳云科技，目標是希望建立一個健康大數(shù)據(jù)平臺，運用人工智能技術處理這些數(shù)據(jù)，幫助人們做健康管理。在資本市場上，一直低調但實力雄厚的貝瑞和康計劃借道天興儀表借殼上市，成為中國測序行業(yè)第一個登陸A股的公司?？茖W，產業(yè)，資本，在中國的測序和精準醫(yī)療市場將會上演愈來愈熱鬧的大戲。

從DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)到NIPT，時間跨度五十年。下個五十年會發(fā)生什么我們難以預測。但是，夢想和堅持一定讓人類的未來更加美好。就在9月21日，小札和太太Priscilla Chan宣布了新計劃Chan Zuckerberg Initiative，準備投入30億美元在未來10年資助科學項目，目標是在我們下一代的有生之年攻克所有疾病。我們相信，在實現(xiàn)這個目標的過程里基因技術一定會發(fā)揮重要作用。讓我們拭目以待。（生物谷Bioon.com）