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上海市肺科醫(yī)院胸外科 本文發(fā)表于中華外科雜志, 2015,53(10): 790-793. 摘要 在我國，表現(xiàn)為局灶性磨玻璃樣影(GGO)的早期肺癌發(fā)病率迅速升高。在高危人群中開展低劑量螺旋CT篩查，有利于疾病的早期診斷。GGO早期肺癌的診斷主要依賴于動態(tài)觀察胸部CT，PET–CT、術前非手術活檢對于純GGO診斷價值有限，假陰性率高。胸腔鏡手術(VATS)是GGO早期肺癌的主流治療術式，單孔VATS、VATS肺段切除術、機器人輔助VATS及劍突下單孔VATS等是微創(chuàng)手術發(fā)展的新方向。GGO的術中定位可綜合采用多種模式；預計病灶為原位腺癌、微浸潤腺癌或最大徑<2 cm的純GGO可考慮亞肺葉切除；同期多發(fā)GGO需要個體化設計手術方案。 關鍵詞: 肺腫瘤；診斷；胸腔鏡檢查 磨玻璃樣影(ground–glass opacity，GGO)是在胸部CT上表現(xiàn)為肺密度云霧樣增高，但不掩蓋支氣管及肺血管結構的磨玻璃樣陰影。GGO是一種非特異性表現(xiàn)，病因包括腫瘤、感染、局部出血或間質纖維化等。近年來，表現(xiàn)為局灶性GGO的早期肺癌發(fā)病率迅速升高，特別是在我國中東部較發(fā)達地區(qū)，主要見于較年輕患者、女性以及非吸煙患者，目前已成為肺外科治療的主要領域之一，有必要深入探討其疾病譜、診斷隨訪策略以及治療方式。 一、GGO分類與肺腺癌新分類 GGO分為單純性GGO(pure ground–glass opacity，pGGO)和伴有實性成分的混合性GGO(mixed ground–glass opacity，mGGO)。pGGO肺癌的病理基礎為：腫瘤細胞呈附壁樣生長，沿肺泡間隔生長，肺泡壁增厚，但肺泡腔未完全閉塞；而mGGO中的實性部分主要由纖維化或塌陷的肺泡結構構成。 2011年，國際肺癌研究學會、美國胸科學會、歐洲呼吸學會共同發(fā)布肺腺癌新分類，將肺腺癌分為：浸潤前病變、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸潤性腺癌。浸潤前病變分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。浸潤性腺癌包括：伏壁樣生長為主型(lepidic predominant adenocarcinoma, LPA)，腺泡型、乳頭型、微乳頭型以及實體型等。AIS和MIA預后較好，徹底切除后，其特異性生存率可達到100%。pGGO的病變主要包括AAH、AIS及MIA，極少數(shù)可表現(xiàn)為浸潤性腺癌；而mGGO的病變主要為MIA、LPA和其他浸潤性腺癌。文獻報道，持續(xù)存在的GGO診斷為AAH、AIS、MIA或浸潤性腺癌的比例約為80%。根據(jù)胸部CT表現(xiàn)預估患者肺腺癌類型，并預估表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變的風險，有助于制訂合理的治療方案和切除范圍。 二、影像學檢查與術前評估 1．薄層胸部CT檢查： 采用低劑量胸部CT針對高危人群進行篩查是GGO肺癌早診早治的基礎。National Lung Screening Trial Research(NLST)研究經(jīng)過對5萬多人的普查，明確了低劑量胸部CT用于肺癌高危人群普查可降低20%的肺癌死亡風險。薄層CT配合三維重建，以及定期動態(tài)CT觀察有助于鑒別良惡性GGO：伴有明顯分葉、空泡、胸膜凹陷征或明顯實性成分的GGO提示惡性病變；隨訪過程中病灶消散或明顯縮小者考慮炎癥反應可能；隨訪過程中，如GGO增大，病灶密度變實，或兼有腫瘤微血管CT成像征時，提示惡性病變。 2．PET–CT： 18氟代葡萄糖PET對于GGO，特別是pGGO往往結果表現(xiàn)為陰性，其對于良惡性的鑒別價值有限，假陰性率高。 3．術前評估與術前非手術活檢： pGGO很少出現(xiàn)氣道內轉移或遠處轉移，氣管鏡下刷檢或穿刺行病理學檢查的診斷陽性率低，術前是否需行遠處轉移及氣管鏡的評估，尚無定論，有待進一步研究探索。多數(shù)研究結果提示術前非手術活檢，包括經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢及CT定位下經(jīng)皮肺穿刺術等診斷pGGO假陰性率高，診斷價值有限。 三、GGO的監(jiān)測與管理 1．自然病程： 多項研究結果顯示，約20%的pGGO在隨訪過程中病灶變大，或進展為mGGO；約40%的mGGO在隨訪中增大，或實變區(qū)增大。 2．體積倍增時間(volume–doubling time，VDT)： 有助于客觀評價GGO病變的增長趨勢。Hasegawa等基于二維計算方法分析19例pGGO和19例mGGO的VDT，結果分別為(813±375)d和(457±260)d。其他學者也報告了類似的結果，即pGGO的平均VDT為769～880 d[13,14]。Oda等[15]應用三維評估分析19例pGGO和28例mGGO的VDT，結果分別為(629±404)d和(277±156)d。 3．隨訪策略： GGO早期肺癌的生長呈惰性表現(xiàn)，VDT較長，故GGO的隨訪時間一般至少為3年。根據(jù)2013年美國Fleischner學會的肺部GGO診斷指南及美國胸外科醫(yī)師協(xié)會2013年孤立性小結節(jié)指南，結合同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院的經(jīng)驗，我們建議：對于最大徑>10 mm的GGO，3個月后隨訪1次，如病灶無變化或增大，建議活檢或手術切除；對于最大徑≤5 mm的孤立性pGGO，無需進一步評估；孤立性pGGO，如5 mm<最大徑≤10 mm，需要3個月后復查胸部CT評估，若無變化，連續(xù)3年每年復查1次CT。對于孤立性mGGO(5 mm<最大徑≤10 mm)，起初需要3個月后復查胸部CT，若實性成分最大徑<5 mm，則每年復查一次并且連續(xù)3年，若實性成分最大徑≥5 mm則建議活檢或手術切除。多發(fā)性pGGO若最大徑≤5 mm，需每2～4年復查胸部CT；若5 mm<最大徑≤10>5 mm，則建議活檢或手術切除。 4．外科手術切除的時機： GGO早期肺癌應避免過度治療。并不是所有的GGO病變都有手術指征，特別是病灶較小(最大徑<8 mm)，密度較低的pGGO，AAH可能性較大，此類患者宜長期觀察隨訪。 四、GGO相關的分子生物學進展 1．基因水平： Kohno等和Ikeda等研究發(fā)現(xiàn)CYP19A1基因多態(tài)性(rs3764221)可升高血清雌激素水平，是GGO或多發(fā)GGO發(fā)病的高危因素。Yoshida等研究發(fā)現(xiàn)，p53基因在pGGO組、mGGO組和實性結節(jié)組中陽性表達率分別為0、44%和80%，p53基因的突變可能與pGGO向mGGO的演變及mGGO中實性成分的增加密切相關。Sugano等研究發(fā)現(xiàn)，含GGO成分組EGFR基因突變率高于無GGO成分組，EGFR基因突變是GGO肺癌的早期事件，可能是促使無浸潤性特征的pGGO向具有浸潤性特征的mGGO或實性結節(jié)轉變的主要因素。Chung等分析24例患者肺部56個GGO病灶的發(fā)生原因，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變率隨著GGO實性成分的增加而升高。 2．蛋白水平： 外周血中癌胚抗原及CYFRA21–1的表達水平有助于鑒別良惡性GGO。支氣管肺泡灌洗液中，癌胚抗原與CA125的表達水平有助于良惡性GGO的鑒別。 GGO的發(fā)展模式尚存爭議。目前多數(shù)學者認為GGO遵循直線式多階段的發(fā)展模式：從影像學角度，GGO是從pGGO進展為mGGO或實性結節(jié)；從病理學角度，此類病灶也是逐步進展，從AAH到AIS、MIA，直至浸潤性腺癌。在此過程中，p53、EGFR等基因突變可能是病灶從浸潤前病變向浸潤性病變發(fā)展的關鍵步驟。有必要進一步探索GGO進展過程中的分子生物學機制，從而有效阻斷或逆轉其進展。 五、手術方案的設計 1．VATS應用的逐步成熟： VATS肺葉切除用于早期非小細胞肺癌手術治療的地位已得到確認，其近期臨床效果優(yōu)于開胸手術，遠期臨床效果與開胸手術相當甚至更優(yōu)。近年來，單操作孔、單孔VATS、機器人輔助VATS以及單孔劍突下徑路的肺癌外科治療不斷涌現(xiàn)，安全性和可靠性類似于常規(guī)三孔VATS肺切除術。與傳統(tǒng)三切口相比，單孔VATS切口減少，有望進一步降低術后切口疼痛，緩解胸壁麻木，但目前缺乏多中心、前瞻性研究結果及腫瘤學證據(jù)。經(jīng)劍突下徑路單孔VATS肺切除術的優(yōu)點是不損傷肋間神經(jīng)，可有效避免肋間切口術后長期頑固性疼痛，對于雙側多原發(fā)肺癌同期手術具有顯著優(yōu)勢，單孔下可以同期完成雙側肺切除術。 2．GGO的病灶定位： 最大徑大、實性成分比例高、靠近胸膜表面或肺裂的GGO定位并不困難，多數(shù)可通過肉眼觀察結合術中觸診定位。最大徑小且位置較深的pGGO應考慮行術前或術中定位。術前定位包括：CT引導下經(jīng)皮肺穿刺亞甲藍注射、放置微彈簧圈、Hook–wire定位、放射性示蹤劑注射、影像輔助導航定位；經(jīng)電磁導航支氣管鏡引導注入染色標志物或微彈簧圈等。術中定位包括：術中胸腔鏡B超探頭定位、術中CT定位。 3．肺段界限的評估： 是胸腔鏡下解剖性肺段切除的技術難點。傳統(tǒng)方案是阻斷預切除段支氣管后，術中膨肺，以評估段間肺裂。這種方法的缺點是肺段之間存在交通性通氣，膨肺壓力難以控制，阻斷處遠端的肺仍可膨脹而無法評估段間肺裂。近年來采用的方法包括：(1)支氣管鏡引導下，術中肺段支氣管選擇性噴射通氣；(2)近端支氣管堵塞后，蝶形針穿刺，對預切除肺段支氣管通氣。這兩種方法術中肺段通氣壓力較低，可避免段間的交通性通氣。其他方法包括：(1)術中遠端段支氣管內注射亞甲藍，行肺段染色；(2)術前CT三維重建及虛擬模擬技術。 六、亞肺葉切除的地位 亞肺葉切除包括解剖性肺段切除術和楔形切除術。對于ⅠA期非小細胞肺癌，肺葉切除術聯(lián)合淋巴結清掃的治療效果是否優(yōu)于肺段切除術聯(lián)合淋巴結清掃，一直存在爭議；肺段切除術和楔形切除術圍手術期病死率低，可有效減少肺功能的損失，降低并發(fā)癥發(fā)生率，并縮短住院時間。Cardinale和Smith分析了SEER數(shù)據(jù)庫中15 180例ⅠA期非小細胞肺癌患者的情況，其中1 200例(8%)患者接受了肺段切除術，肺葉切除術與肺段切除術的生存率基本相當。 因此，對于預計病灶為AIS、MIA或最大徑<2>2 cm的前提下，可行病灶的楔形切除術；如病灶為mGGO則慎重考慮行楔形切除術。如果病灶位置較深，但仍處于某一個肺段、舌段或左肺上葉固有段內，可考慮行肺段切除術。如病灶位置處于2個或多個肺段之間或支氣管根部，則需行肺葉切除術。如術中N1或N2組淋巴結陽性，則應中轉為肺葉切除術。切緣距病灶距離<2 cm者，應將縫切后的切割縫合器進行涂片細胞學檢查，以評估切緣是否為陰性，如細胞學檢查為陽性，則考慮進一步切除或中轉肺葉切除術。 Tsutani等分析了618例Ⅰa期GGO肺癌患者，發(fā)現(xiàn)當病灶最大徑<8 mm，且PET的最大攝取值<1.5時，所有患者無淋巴結轉移，認為此類患者術中無需行縱隔淋巴結活檢。ggo特別是pggo，術中是否需要行淋巴結活檢或采樣，目前尚無定論。術中病理學檢查診斷為ais者，無需淋巴結活檢，但術中診斷為mia或浸潤性腺癌者是否需淋巴結活檢，仍需大樣本量前瞻性研究結果來驗證。< span=''> 七、同期多原發(fā)GGO的診治 同期多原發(fā)肺部GGO發(fā)病率也呈上升趨勢，20%～30%的手術切除的GGO病變伴有肺內多發(fā)的更小的GGO病變。目前多數(shù)學者認為這種情況屬于同期多原發(fā)肺癌，而不是轉移性肺癌。Tanvetyanon等對467例同時多原發(fā)肺癌進行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)其術后中位生存期達到52個月。Chung等對24例肺內表現(xiàn)為GGO的多發(fā)肺腺癌患者進行基因測序后發(fā)現(xiàn)，這些病灶的基因突變類型不同，說明這些病灶的發(fā)生是相互獨立的而非肺內轉移。因此，對于此類患者應積極實施手術治療。 如多個GGO處于同一肺葉內，可考慮多處肺楔形切除、肺段切除或肺葉切除。如多個GGO位于同一側的多個肺葉內，應根據(jù)病灶的位置，個體化設計手術方式，行多處肺段切除或楔形切除，在符合腫瘤學原則的基礎上，以盡可能保留肺功能為宜。如多個GGO位于雙側肺內，可同期或分期行雙側VATS肺切除術。雙側手術者，同期雙側肺葉切除需慎重，肺的總切除范圍不宜超過10個肺段；清掃淋巴結過程中，注意保護膈神經(jīng)及迷走神經(jīng)，同期雙側神經(jīng)損傷，將嚴重影響呼吸功能及胃蠕動功能。雙肺同期多原發(fā)GGO肺癌，常規(guī)手術無法根治性切除或肺功能無法耐受時，在排除遠處及縱隔轉移后，可考慮行雙肺移植；但進行此類手術需慎重，需綜合評估患者的臨床受益與移植風險。多原發(fā)GGO的病理學評估方面，術中術后應對每個結節(jié)分別定位，并行病理學檢查，按照多原發(fā)肺癌的原則，對多原發(fā)腫瘤的每一個病灶分別進行分期，并以分期級別最高者，來決定是否行輔助治療。 八、術后復發(fā)的風險與輔助治療 目前GGO早期肺癌多數(shù)不需要化療。如何個體化評估患者復發(fā)的風險，如何篩選高?；颊哌M行輔助治療，是近期研究的重點。診斷為AIS或MIA的GGO早期肺癌術后無需化療，mGGO是否需行術后輔助治療尚無定論，特別是對于具有腫瘤基因突變(例如EGFR突變、ALK融合)的mGGO病例，是否需要進行輔助靶向治療，需要大樣本的前瞻性研究結果作為客觀證據(jù)。同期多原發(fā)GGO如因肺功能因素無法行根治性切除時，可考慮行化療。 九、發(fā)展趨勢與展望 良惡性GGO的鑒別，pGGO進展為mGGO或實性結節(jié)過程中的關鍵性分子生物學機制，以VATS手術為代表的微創(chuàng)外科怎樣更合理地納入GGO早期肺癌的個體化精準治療模式中，如何開展術后輔助靶向治療或靶向化療，如何在手術治療過程中減少并發(fā)癥、提升患者的生活質量等一系列問題仍是當今GGO早期肺癌外科研究的方向和熱點。我們需在循證醫(yī)學理論的指導下，開展大規(guī)模前瞻性臨床研究，使針對GGO早期肺癌的以微創(chuàng)手術為主的多學科綜合診療模式逐步由標準化治療過渡到最終的個體化精準治療。 |
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