6月17日的Science出了一期關(guān)于RNA的特刊。RNA與基因表達(dá)的分子生物學(xué)緊密相關(guān)：有形成特定結(jié)構(gòu)的能力；作為信號(hào)載體；對(duì)自身的調(diào)節(jié)。例如非編碼小分子RNA，已知是基因表達(dá)的調(diào)控因子，和哺乳動(dòng)物干細(xì)胞基因表達(dá)變化相關(guān)，而這種變化反過(guò)來(lái)和胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞命運(yùn)的決定有聯(lián)系。

DNA甲基化是基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵。RNA，像DNA一樣，也可以是共價(jià)修飾的。研究人員最近發(fā)現(xiàn)的mRNA和長(zhǎng)非編碼RNA共價(jià)標(biāo)記比以前認(rèn)為的更廣泛。這種酶可以添加和在某些情況下移除這些修飾，意味著被標(biāo)記的基因有正常功能。初步證據(jù)證實(shí)“RNA表觀遺傳學(xué)”可能和DNA中的類似。

mRNA的5’ 非編碼區(qū)，是核糖體必須貫穿找到蛋白編碼起始的伸展區(qū)域，往往有豐富的調(diào)控功能。例如，在很多信號(hào)分子中發(fā)現(xiàn)很短的上游開(kāi)放閱讀框，可以調(diào)節(jié)下游的蛋白如何制備。重要的是，分析個(gè)體mRNA如何在體內(nèi)翻譯的能力是進(jìn)一步揭示它們的動(dòng)力學(xué)的細(xì)節(jié)和亞細(xì)胞定位，從而調(diào)節(jié)蛋白合成的潛力。

由于在基因表達(dá)中的重要作用，RNA已經(jīng)作為一種治療劑引起關(guān)注是不足為奇的。事實(shí)上，有一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，探索不同RNA藥物形式和它們轉(zhuǎn)化于臨床應(yīng)用的潛力。

總的來(lái)說(shuō)，RNA正在改變我們對(duì)基因、基因表達(dá)和基因調(diào)控的思考方式。

本期特刊以三篇RNA方面的綜述為主打，另各有一篇microRNA和RNA翻譯的相關(guān)展望，這一期的研究長(zhǎng)文（research article）中也有兩篇是關(guān)于mRNA翻譯的。

綜述1  Messenger RNA modifications: Form, distribution, and function 詳細(xì)

RNA包含超過(guò)100種不同的修飾，促進(jìn)在翻譯與剪輯中穩(wěn)定的非編碼RNA的作用。最近的技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)顯示廣泛的和稀少的mRNA的N6-甲基腺嘌呤（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C），和假尿苷（Ψ）修飾。這篇綜述討論了這些動(dòng)態(tài)mRNA標(biāo)記的定位、調(diào)節(jié)和功能，統(tǒng)稱為表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)的迅速變化的認(rèn)識(shí)。文章強(qiáng)調(diào)了不同的修飾之間和物種之間的差異，可以指導(dǎo)正在進(jìn)行的研究，以了解特定的mRNA靶位點(diǎn)的選擇，以及它們的修飾是如何調(diào)節(jié)。m6A修飾不同的分子后果開(kāi)始被揭示，但m5C和Ψ的影響仍是未知的。未來(lái)的工作將分子的效果和有機(jī)體的表型聯(lián)系起來(lái)，會(huì)拓寬我們對(duì)mRNA修飾作為細(xì)胞及發(fā)育調(diào)節(jié)因子的理解。

綜述2  Translational control by 5′-untranslate dregions of eukaryotic mRNAs 詳細(xì)

真核5′非編碼區(qū)（UTR）對(duì)于核糖體招募信使RNA（mRNA）和臨界起始密碼子的選擇很重要，在翻譯效率控制和塑造細(xì)胞蛋白質(zhì)組起著重要的作用。核糖體起始復(fù)合物通過(guò)帽依賴或不依賴帽子的機(jī)制組裝mRNA。此綜述描述了控制核糖體掃描，通過(guò)5′上游開(kāi)放閱讀框架、翻譯起始因子與5′UTR的初級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)、包括特定的序列模塊選擇起始密碼子的各種機(jī)制。文章還討論了通過(guò)磷酸化真核起始因子2進(jìn)行的翻譯調(diào)控，這是涉及到學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)退行性疾病和癌癥的。

綜述3  From the RNA world to the clinic 詳細(xì)

RNA的研究一直強(qiáng)調(diào)RNA分子的結(jié)構(gòu)和功能的多樣性。這種多功能性啟發(fā)臨床研究人員探討RNA為基礎(chǔ)作為各種各樣醫(yī)療應(yīng)用治療劑的效用。幾種RNA的治療方法，以不同的模式，正在大型的后期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，更多的是在早期臨床中。數(shù)百名病人參加了大型試驗(yàn)的mRNA來(lái)對(duì)抗癌癥，小的干擾RNA治療肝、腎疾病和適配子抗擊眼科和心血管疾病。這些研究的結(jié)果在生物醫(yī)學(xué)界和公眾產(chǎn)生了相當(dāng)大的興趣，這一新興的治療藥物的未來(lái)發(fā)展將是重要的。

展望1  Single-cell variability guided by microRNAs 詳細(xì)

一個(gè)限定DNA序列的受精卵能發(fā)育成包含各種細(xì)胞的哺乳動(dòng)物的身體。細(xì)胞命運(yùn)的不同可能出現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞基因表達(dá)程序中細(xì)胞和細(xì)胞的差異。最近三個(gè)研究已經(jīng)采取了不同的方法來(lái)表征這種干細(xì)胞基因表達(dá)的差異。這些結(jié)果表明：microRNA在控制和產(chǎn)生這種變化中發(fā)揮重要作用。

展望2  Seeing translation 詳細(xì)

通過(guò)控制基因在翻譯水平上的表達(dá)，細(xì)胞可以微調(diào)蛋白質(zhì)的豐度，快速響應(yīng)環(huán)境的變化，并限制在細(xì)胞內(nèi)的特定位置合成蛋白質(zhì)。雖然對(duì)翻譯的基本生物化學(xué)的理解是非常詳細(xì)的，問(wèn)題仍然是關(guān)于在細(xì)胞中的翻譯：核糖體如何加載到信使RNA（mRNA），翻譯的核糖體移動(dòng)得有多快多遠(yuǎn)，以及翻譯響應(yīng)環(huán)境有多迅速。在本期的1425頁(yè)和1430頁(yè)的研究中以及Cell的論文里，通過(guò)對(duì)細(xì)胞中單個(gè)mRNA合成的新生肽的實(shí)時(shí)成像提供了一種新的翻譯的觀點(diǎn)。這些新技術(shù)為對(duì)體內(nèi)的翻譯研究進(jìn)行定量分析提供了多功能的框架，并揭示了蛋白質(zhì)合成隱藏的方面。

研究長(zhǎng)文1 Real-time quantification of single RNA translation dynamics in living cells 詳細(xì)

本文開(kāi)發(fā)了新生鏈跟蹤(NCT)的技術(shù)，采用多表位標(biāo)簽和基于抗體的熒光探針在單分子mRNA水平上定量蛋白質(zhì)合成的動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)在單分子的精度上體內(nèi)實(shí)時(shí)成像，揭示了何時(shí)、何地及如何進(jìn)行翻譯。新生鏈跟蹤揭示氨基酸大概每秒10個(gè)的延伸率，每30秒隨機(jī)發(fā)生翻譯起始。多聚核糖體中每200到900個(gè)核苷酸包含一個(gè)核糖體，性狀上是球形的而不是拉長(zhǎng)的。通過(guò)開(kāi)發(fā)多色探針顯示了絕大多數(shù)多聚核糖體獨(dú)立作用，一小部分（~ 5%）形成能讓兩個(gè)不同的mRNA同時(shí)翻譯的復(fù)合物。新生鏈跟蹤的敏感性和多功能性讓其成為定量mRNA翻譯動(dòng)力學(xué)的有力新工具。

研究長(zhǎng)文2 Translation dynamics of single mRNAs in live cells and neurons 詳細(xì)

這篇文章同樣是揭示了何時(shí)、何地及如何進(jìn)行翻譯，用的是新生肽單分子成像(SINAPS)來(lái)獲得活細(xì)胞中的翻譯。該方法直接讀出了翻譯的起始、延長(zhǎng)和翻譯的位置。文章表明當(dāng)編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的mRNA遇到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時(shí)進(jìn)行翻譯。在光漂白之后的單分子熒光恢復(fù)提供對(duì)延伸速度的直接測(cè)量。在原代神經(jīng)元里，mRNA的翻譯在近端樹(shù)突受抑制但在遠(yuǎn)端樹(shù)突是“爆棚”的。這一技術(shù)為定位活細(xì)胞中單分子mRNA時(shí)空轉(zhuǎn)換機(jī)制提供了工具。

可能感興趣的：

Science推翻非編碼RNA的定義！新發(fā)現(xiàn)可編碼蛋白

GEN：RNA-seq走向臨床，精準(zhǔn)醫(yī)療再添“助力”