即便在成功治療后，癌癥有時能夠在幾年后復發(fā)和擴散到不同的器官中。這一過程被稱作潛伏性轉(zhuǎn)移（latent metastasis）。在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering,MSK）癌癥中心的研究人員闡明了癌細胞如何躲藏起來并且仍然不被我們的免疫系統(tǒng)檢測出來，從而提供一種大有希望的新途徑來開發(fā)療法。

考慮一下這種情形：一個男人接受外科手術摘除他腎臟中的腫瘤，并且在他的體內(nèi)檢測不到癌癥的存在，這個男人在29年內(nèi)未發(fā)生癌癥復發(fā)，但是在毫無任何預兆的情形下，癌癥在他體內(nèi)的其他地方復發(fā)了。這是一個真實的案例。

盡管30年的時間間隔比較罕見，但是在初次成功治療后的癌癥復發(fā)是非常常見的。大約25%的HER2陽性乳腺癌女性患者在接受外科手術和化療后經(jīng)歷癌癥復發(fā)。對肺癌患者而言，情況更加糟糕---這一數(shù)字是50%。

MSK轉(zhuǎn)移研究中心主任Joan Massagué說，“從腫瘤開始形成到它被外科手術摘除前的這段時間，它釋放腫瘤細胞進入體內(nèi)[其他地方]。這些細胞中的大多數(shù)會死亡，但也有一些可能不會死亡?！?br>
這些流浪者能夠躲藏起來，僅僅是為了晚些時候在其他地方復發(fā)，這一現(xiàn)象被稱作潛伏性轉(zhuǎn)移，也被稱作休眠性轉(zhuǎn)移（dormant metastasis）。

在一項新的研究中，Massagué博士及其同事們描述他們?nèi)绾螛嫿ǔ鲆环N新模型來理解潛伏性轉(zhuǎn)移，并利用它首次發(fā)現(xiàn)這種癌癥隱藏模式背后的機制。相關研究結果發(fā)表在2016年3月24日那期Cell期刊上，論文標題為“Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT”。

Massagué博士說，理解潛伏性轉(zhuǎn)移將對癌癥研究產(chǎn)生重大影響，但是在此之前還沒有人能夠研究它。

建立癌癥轉(zhuǎn)移模型

科學家們很難在體內(nèi)找到潛伏性癌細胞，更不用說鑒定出識別它們的標志物。論文第一作者、Massagué博士實驗室博士后研究員Srinivas Malladi說，“人們多年前就已知道潛伏性轉(zhuǎn)移存在，但是沒有好方法研究它?！盡alladi花了6年時間開發(fā)出這種模型并使用它。

他從來自早期乳腺癌和早期肺癌患者體內(nèi)獲得的腫瘤細胞開始研究，他利用一種熒光標記對這些腫瘤細胞進行標記。他隨后將它們注射進小鼠體內(nèi)，并等待數(shù)月時間。幾乎所有的移植細胞死掉，但是也有一些存活下來。他發(fā)現(xiàn)它們躲藏在肺部和腎臟中。他將這些持續(xù)存活的腫瘤細胞稱作為潛伏性癌細胞（latency competent cancer cell,LCC細胞）。

因為有這些LCC細胞，Malladi博士能夠開始研究是什么讓它們躲藏得這么好。

在研究LCC細胞制造的蛋白時，他發(fā)現(xiàn)在這方面，它們非常類似于干細胞。它們表達轉(zhuǎn)錄因子SOX2和SOX9。這兩種蛋白讓LCC細胞在免疫系統(tǒng)監(jiān)控下在宿主器官中存活以及在形成轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)揮著至關重要的作用。Malladi博士說，這種干細胞樣性質(zhì)有助揭示LCC細胞能夠分裂和在距離較遠的器官中定植。

更令人吃驚的是，他發(fā)現(xiàn)一部分LCC細胞產(chǎn)生一種被稱作WNT抑制劑的蛋白DKK1阻斷細胞分裂，從而促使它們進入一種假死狀態(tài)。這種延緩的生長是這些細胞能夠在體內(nèi)不被免疫系統(tǒng)檢測的情形下存活下來。

免疫逃避

通過不分裂，這些LCC細胞更不會引起一類重要的被稱作自然殺傷細胞（NK細胞）的免疫細胞的關注，其中NK細胞經(jīng)常在體內(nèi)巡邏，尋找危險的信號。

Massagué博士說，“NK細胞的任務是嗅出看起來比較怪異的東西，比如癌細胞，然后殺死它?！?br>
但是，當癌細胞不分裂時，它們就不會制造NK細胞能夠檢測到的分子，因此NK細胞將它們忽略掉。

更為重要的是，大多數(shù)化療藥物只殺死發(fā)生分裂的癌細胞，這意味著不發(fā)生分裂的LCC細胞不受它們的傷害。

綜合在一起，這些發(fā)現(xiàn)解釋了為何大多數(shù)LCC細胞從體內(nèi)清除，但是還有一些能夠存活。在一段時間以后，這些癌細胞可能能夠獲得額外的突變，從而允許它們完全逃避免疫巡邏，并導致癌癥復發(fā)。

需要開發(fā)新的療法

免疫系統(tǒng)讓潛伏性癌癥處于抑制之中的想法并不新鮮。一種最為顯著的免疫監(jiān)控例子來自器官移植：接受來自之前患有癌癥但被認為已被治愈的供者的器官移植的病人有時也會患上供者患有的癌癥。（器官移植受者需要服用大劑量的免疫抑制劑來阻止器官排斥，這明顯會允許潛伏性轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生。）但是在此之前，潛伏性癌癥和免疫系統(tǒng)之間打出勝負的機制仍然是個謎。

來自Massagué博士實驗室的這項新研究有助揭示出這個秘密，并且為開發(fā)新的治療方法打開大門。

Massagué博士說，一種靶向作用于潛伏性癌細胞的有效策略可能就是促進它們產(chǎn)生讓NK細胞檢測到它們存在的分子。為此，他和他的團隊計劃與免疫學家們一起進一步研究這些癌細胞，并且有望開發(fā)出可能在10年內(nèi)成為現(xiàn)實的潛在療法。

原始出處：Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT