高血壓聯(lián)合用藥組方原則及評(píng)價(jià)

張雅慧

第一部分 概述

高血壓（hypertension）是常見(jiàn)的慢性病，以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要特點(diǎn)。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為：收縮壓≥140mmHg (18.64Kpa)，和（或)舒張壓≥90mmHg (12.1Kpa)。高血壓是重要的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈血壓的持續(xù)升高可以引起靶器官如心臟、腎臟、腦和血管損傷，并導(dǎo)致全身代謝改變。因此還應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、靶器官損傷和同時(shí)合并的其他疾病進(jìn)行危險(xiǎn)分層。高血壓按照病因可以分為原發(fā)性高血壓（essential hypertension）和繼發(fā)性高血壓( secondary hypertension)兩大類。通常我們講的高血壓病，是指原發(fā)性高血壓，它占整個(gè)高血壓中的95％以上。

一、高血壓病的流行病學(xué)

在過(guò)去的50年，我國(guó)曾進(jìn)行過(guò)4次大規(guī)模高血壓患病率的人群抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示我國(guó)人群高血壓患病率呈明顯上升趨勢(shì)。根據(jù)2002年調(diào)查結(jié)果，我國(guó)18歲以上成人高血壓患病率為18.8%，按2006年我國(guó)人口的數(shù)量和結(jié)構(gòu)，估算目前我國(guó)約有2億高血壓患者，每10個(gè)成年人中就有2人患高血壓，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5。

高血壓患者知曉率、治療率和控制率是反映高血壓防治的重要指標(biāo)。我國(guó)高血壓患病率逐年增加，但高血壓患者的知曉率、治療率，控制率較低。據(jù)2004-2005年我國(guó)高血壓調(diào)查資料表明：知曉率、治療率、控制率分別是48.4%、38.5%、9.5%，治療者控制率為24%。農(nóng)村低于城市，男性低于女性，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)低于較發(fā)達(dá)地區(qū)。不僅發(fā)病率高，而且可引起心、腦、腎等器官的并發(fā)癥，ＷＨＯ研究指出每年有700多萬(wàn)人死于高血壓及其并發(fā)癥，約占全世界總死亡人數(shù)的13%。

二、高血壓病的藥物治療現(xiàn)狀

以往認(rèn)為，只有在嚴(yán)重高血壓患者中，才可以采用低劑量聯(lián)合用藥。目前越來(lái)越多的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療可大幅度提高血壓控制率、改善依從性，甚至進(jìn)一步減少事件，因而這種保守策略已發(fā)生改變。當(dāng)前策略是可早期使用聯(lián)合方案，而且不限于低劑量聯(lián)合，可以根據(jù)具體情況決定是否起始即使用高劑量或者單片復(fù)方片劑。

既往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論使用何種降壓藥物，單一用藥只在有限的高血壓患者能夠有效降低血壓，多數(shù)患者需兩種或以上的藥物達(dá)到血壓控制。因此，問(wèn)題在于是否應(yīng)當(dāng)總是以單藥作為初始治療方法，或在何種情況下考慮以聯(lián)合用藥作為首選的治療方法。

初始采用單藥治療的明顯優(yōu)勢(shì)在于單一藥物的使用能夠明確反映藥物的效用以及不良反應(yīng)。其缺點(diǎn)為當(dāng)單獨(dú)使用一種藥物無(wú)效或不是十分有效時(shí)，找到更加有效而且耐受的藥物來(lái)替代當(dāng)前用藥的過(guò)程可能會(huì)頗費(fèi)周折，從而令治療依從性大大下降。而起始采用兩藥聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)在大量的臨床研究中得以體現(xiàn)。一項(xiàng)薈萃40多項(xiàng)研究的分析表明，聯(lián)合兩類抗高血壓藥物的降壓幅度超過(guò)僅增加單一藥物劑量，在初始血壓水平較高的患者中聯(lián)合治療更容易達(dá)到血壓的目標(biāo)值，并且在多次調(diào)整藥物的過(guò)程中更少打擊患者的治療信心，從而提高治療依從性。近期研究顯示，聯(lián)合治療的患者比單藥治療的患者中斷服藥的幾率要低。而聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期優(yōu)勢(shì)在于多種藥物的生理和藥理協(xié)同作用，不僅能夠比單藥治更多降低血壓，減少藥物不良反應(yīng)，甚至帶來(lái)更大獲益。

當(dāng)然，初始就采用多種藥物聯(lián)合治療的缺點(diǎn)在于可能其中有某種藥物是無(wú)效的，難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

在初始治療過(guò)程中，無(wú)論單一用藥還是聯(lián)合治療，為達(dá)到血壓目標(biāo)值，藥物劑量可適當(dāng)增加。如果兩種藥物聯(lián)合達(dá)到足劑量仍不能達(dá)到血壓目標(biāo)值時(shí)，可考慮換成另外兩種藥物聯(lián)合治療或者加用第三種降壓藥物。但是在難治性高血壓的處理中，要根據(jù)具體藥物反應(yīng)謹(jǐn)慎增加用藥，聯(lián)合藥物中明顯無(wú)效的或者是效果最小的藥物應(yīng)該被替換掉，而不是僅僅靠逐漸增加藥物劑量來(lái)控制血壓。

三、高血壓病的聯(lián)合用藥

目前，高血壓人群的單藥治療控制率較低，多數(shù)患者可能需要2種或2種以上的降壓藥物才能控制血壓達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合治療的患者占高血壓人群的2/3。因此，探討最佳的聯(lián)合降壓方案是近年來(lái)高血壓臨床實(shí)驗(yàn)關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)。

聯(lián)合用藥的意義：聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。許多高血壓患者，為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平需要應(yīng)用≥2種降壓藥物。

聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥：2級(jí)高血壓和/或伴有多種危險(xiǎn)因素、靶器官損害或臨床疾患的高危人群，往往初始治療即需要應(yīng)用兩種小劑量降壓藥物，如仍不能達(dá)到目標(biāo)水平，可在原藥基礎(chǔ)上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。

聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)和可能的機(jī)制為：①患者對(duì)不同降壓藥物的反應(yīng)不同，小劑量聯(lián)合2種或更多藥物，可以通過(guò)不同作用機(jī)制，協(xié)同降壓，提高療效；②聯(lián)合用藥可鈍化或平衡某種藥物干預(yù)后觸發(fā)的反調(diào)節(jié)機(jī)制，增強(qiáng)降壓效果；③聯(lián)合小劑量藥物可避免單藥大劑量時(shí)產(chǎn)生的劑量依存性不良反應(yīng)；④小劑量聯(lián)合用藥可增加療效而不增加不良反應(yīng)；⑤聯(lián)合用藥還具有單藥治療所不具備的靶器官保護(hù)作用。

臨床常用抗高血壓藥可分為兩類：一類是以容量依賴性為主，通過(guò)利尿和擴(kuò)張血管達(dá)到降壓的目的，如利尿劑、鈣離子拮抗劑；另一類是腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和交感抑制為主的藥物，如ACEI、ARB、β－受體拮抗劑和α－受體拮抗劑。機(jī)制不同的藥物相互聯(lián)用是抗高血壓藥物聯(lián)用的主流，其既有協(xié)同降壓的特點(diǎn)，也可減少單一用藥所引起的不良反應(yīng)。因此，聯(lián)合用藥的基本原則是：①選擇藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)上可以互補(bǔ)的藥物；②避免聯(lián)合應(yīng)用降壓原理相近的藥物；③聯(lián)合治療應(yīng)較單藥治療提高療效，加強(qiáng)靶器官保護(hù)；④減少抵消不良反應(yīng)；⑤長(zhǎng)效和長(zhǎng)效藥物聯(lián)合應(yīng)用；⑥簡(jiǎn)化治療方法，盡可能降低費(fèi)用。

第二部分  高血壓常見(jiàn)藥物、聯(lián)合用藥原則及評(píng)價(jià)

一、臨床常用降壓藥物及其特點(diǎn)

常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和β受體阻滯劑五類(表1)，均可作為降壓治療的初始用藥或長(zhǎng)期維持用藥，此外，α受體阻滯劑或其他種類降壓藥有時(shí)亦可應(yīng)用于某些高血壓人群。

1. 鈣通道阻滯劑（CCB）

包括二氫吡啶類鈣拮抗劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。以二氫吡啶類鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。此類藥物可與其他4類藥聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化及周圍血管病患者。常見(jiàn)副作用包括反射性交感神經(jīng)激活導(dǎo)致心跳加快、面部潮紅、腳踝部水腫、牙齦增生等。二氫吡啶類CCB沒(méi)有絕對(duì)禁忌癥，但心動(dòng)過(guò)速與心力衰竭患者應(yīng)慎用，如必須使用，則應(yīng)慎重選擇特定制劑，如氨氯地平等分子長(zhǎng)效藥物。急性冠脈綜合征患者一般不推薦使用短效硝苯地平。

非二氫吡啶類鈣拮抗劑主要包括維拉帕米和地爾硫卓?jī)煞N藥物，也可用于降壓治療，常見(jiàn)副作用包括抑制心臟收縮功能和傳導(dǎo)功能，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)牙齦增生。2-3度房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者，禁止使用。

2. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）

作用機(jī)理是抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用。此類藥物對(duì)于高血壓患者具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用。ACEI單用降壓作用明確，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應(yīng)。尤其適用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為持續(xù)性干咳，多見(jiàn)于用藥初期，癥狀較輕者可堅(jiān)持服藥，不能耐受者可改用ARB。其他不良反應(yīng)有低血壓、皮疹，偶見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫及味覺(jué)障礙。長(zhǎng)期應(yīng)用有可能導(dǎo)致血鉀升高，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀和血肌酐水平。禁忌癥為雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥及妊娠婦女。

3. 血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

作用機(jī)理是阻斷血管緊張素Ⅰ型受體發(fā)揮降壓作用。ARB可降低高血壓患者心血管事件危險(xiǎn)；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動(dòng)預(yù)防、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。不良反應(yīng)少見(jiàn)，偶有腹瀉，長(zhǎng)期應(yīng)用可升高血鉀，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鉀及肌酐水平變化。雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠婦女、高鉀血癥者禁用。

4. 利尿劑

通過(guò)利鈉排水、降低高血容量負(fù)荷發(fā)揮降壓作用。用于控制血壓的利尿劑主要是噻嗪類利尿劑。在我國(guó)，常用的噻嗪類利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達(dá)帕胺。此類藥物尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單獨(dú)收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。

保鉀利尿劑如阿米洛利、醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯等有時(shí)也可用于控制血壓。

5. β受體阻滯劑

主要通過(guò)抑制過(guò)度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用。比索洛爾對(duì)β₁受體有較高選擇性，因阻斷β₂受體而產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，既可降低血壓，也可保護(hù)靶器官、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。β受體阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病心絞痛、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高以及高動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有疲乏、肢體冷感、激動(dòng)不安、胃腸不適等，還可能影響糖、脂代謝。高度心臟傳導(dǎo)阻滯、哮喘患者為禁忌癥。慢性阻塞型肺病、運(yùn)動(dòng)員、周圍血管病或糖耐量異常者慎用；必要時(shí)也可慎重選用高選擇性β受體阻滯劑。長(zhǎng)期應(yīng)用者突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即原有的癥狀加重或出現(xiàn)新的表現(xiàn)，較常見(jiàn)有血壓反跳性升高，伴頭痛、焦慮等，稱之為撤藥綜合征。

6. α受體阻滯劑

不作為一般高血壓治療的首選藥，適用高血壓伴前列腺增生患者，也用于難治性高血壓患者的治療，開始用藥應(yīng)在入睡前，以防體位性低血壓發(fā)生，使用中注意測(cè)量坐立位血壓，最好使用控釋制劑。體位性低血壓者禁用。心力衰竭者慎用。

7. 腎素抑制劑

為一類新型降壓藥，其代表藥為阿利吉倫，可顯著降低高血壓患者的血壓水平，但對(duì)心腦血管事件的影響尚待大規(guī)模臨床試驗(yàn)的評(píng)估。

表1 臨床常用的各種降壓藥

*歐美國(guó)家上市，中國(guó)未上市；**中國(guó)已批準(zhǔn)注冊(cè)。

此外，根據(jù)各類藥物的不同特點(diǎn)及靶器官保護(hù)作用，其適應(yīng)證也略有不同，具體見(jiàn)表2。

表2 常用降壓藥種類的臨床選擇

二、臨床常用聯(lián)合降壓策略

降壓機(jī)制不同的抗高血壓藥物聯(lián)用其降壓作用可能累加、協(xié)同或互補(bǔ)；小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時(shí)劑量更大導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并用藥物可鈍化調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償；有利于兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素與并發(fā)癥及改善患者依從性與生活質(zhì)量等諸多優(yōu)勢(shì)，因此是世界各國(guó)抗高血壓指南優(yōu)先推薦的治療方案。但是引發(fā)高血壓的機(jī)制復(fù)雜，且常伴隨其他心腦血管疾病甚至其他臟器病變產(chǎn)生，目前臨床常用抗高血壓藥物達(dá)到70余種，每種藥物都有不同的臨床適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。因此，因人制宜，因病制宜，選擇合適的抗高血壓藥物聯(lián)用方案是有效降壓和減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵。

（一）兩藥聯(lián)合方案

不同降壓藥物聯(lián)合治療，可能有不同的獲益或者風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合理論和臨床實(shí)踐，實(shí)際應(yīng)用中較為優(yōu)化的聯(lián)合方案包含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）+鈣通道拮抗劑（CCB），ACEI+利尿劑、ARB+CCB、ARB+利尿劑、CCB+利尿劑等組合。這些組合中，除了ARB和CCB的組合（從未在臨床結(jié)局研究中系統(tǒng)使用過(guò)），其他各種聯(lián)合治療方案都至少在一個(gè)安慰劑或活性藥物對(duì)照試驗(yàn)中顯示出顯著獲益。在比較同組合的試驗(yàn)中，上述優(yōu)化的聯(lián)合方案在不同的人群中進(jìn)行的研究并未發(fā)現(xiàn)獲益存在顯著差異。

二藥聯(lián)合時(shí)，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性，因此，具有相加的降壓，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。以下對(duì)臨床常見(jiàn)的聯(lián)合降壓策略進(jìn)行描述和評(píng)價(jià)：

1. ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB

ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力減少，因而有協(xié)同降壓作用。由于兩者擴(kuò)張血管的選擇性具有差異，CCB 引起的交感神經(jīng)活性增加及踝部水腫可被ACEI/ARB抵消，由于CCB有抗心絞痛作用，ACEI/ARB有抑制心肌重構(gòu)、減少蛋白尿作用，所以這一聯(lián)合方案適用于心肌梗死后有心絞痛和糖尿病腎病有蛋白尿的患者。更重要的是，這一聯(lián)合方案對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝無(wú)不良影響。

臨床試驗(yàn)ACCOMPLISH（收縮期高血壓患者聯(lián)合治療避免心血管事件）直接比較ACEI+CCB和ACEI+利尿劑兩種聯(lián)合用藥方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管兩組的血壓差異不大，ACEI+CCB聯(lián)合相比ACEI+利尿劑聯(lián)合心血管事件的發(fā)病率和死亡率的聯(lián)合終點(diǎn)更低。其結(jié)果一個(gè)可能的解釋是RAS系統(tǒng)拮抗劑與CCB聯(lián)用能夠更加有效地降低中心動(dòng)脈壓，但仍有待進(jìn)一步研究。

2. ACEI（或ARB）+噻嗪類利尿藥

ACEI/ARB通過(guò)抑制RAAS而使外周阻力下降，利尿劑可使血容量減少，兩者的療效互補(bǔ)。利尿劑還可以延長(zhǎng)ACEI/ARB作用時(shí)間，從而使降壓效果更持久平穩(wěn)。利尿劑引起的RAAS系統(tǒng)激活、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等不良反應(yīng)可被ACEI/ARB減輕或抵消。

3. 二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑

二氫吡啶類CCB主要作用是減少外周阻力，同時(shí)也有排鈉作用，與利尿劑的排鈉、減少血容量作用療效互補(bǔ)。兩藥均為臨床常用的抗高血壓藥物，均通過(guò)排鈉利尿和擴(kuò)張外周血管降低血壓，理論上不宜聯(lián)用，因此WHO/ISH指南沒(méi)有推薦這種聯(lián)用方案。但據(jù)VALUE研究顯示，CCB聯(lián)用利尿劑在心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和腦卒中的危險(xiǎn)較ARB聯(lián)用利尿劑顯著降低，說(shuō)明這兩種藥聯(lián)用方案有利于心血管的保護(hù)。同時(shí)，長(zhǎng)期采用這種方案有利于提高患者的依從性和時(shí)效性，這對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)是較好的選擇。

4. 二氫吡啶類CCB +β-受體阻滯劑

CCB降壓作用包括：擴(kuò)張小動(dòng)脈，減少血管阻力，同時(shí)也有排鈉和減少血容量的作用。β-受體阻滯劑通過(guò)負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用減少心臟排出量，兩者合用療效互補(bǔ)。此外CCB可抵消β-受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加，而β-受體阻滯劑則可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮。β-受體阻滯劑和CCB均具有抗心絞痛作用，所以對(duì)并發(fā)心絞痛的患者，是一種有效聯(lián)合治療方案，然而β受體阻滯劑與CCB的聯(lián)合在高血壓患者中獲益的證據(jù)較少。

5. β受體阻滯劑+利尿劑

臨床試驗(yàn)證實(shí)，β受體阻滯劑+利尿劑的組合能偶達(dá)到較好的降壓效果，降低心血管事件的效果不及ARB+利尿劑聯(lián)合及CCB+ACEI聯(lián)合，并且在易感個(gè)體中似乎會(huì)引起更多的糖尿病新發(fā)病例。因而可被定義有用但受限（如在糖尿病、代謝綜合征患者中）的聯(lián)合方案。

6. 不推薦的兩藥聯(lián)合方案

應(yīng)注意的是，以下情況不宜合用：①作用機(jī)制相同的不同種藥物，聯(lián)合用藥后療效增加不明顯，而不良反應(yīng)卻可能明顯增加，如ACEI+ARB。②不良反應(yīng)可能會(huì)疊加的藥物，如β-受體阻滯劑和非二氫吡啶類CCB；保鉀利尿劑和ACEI/ARB等。

表3 高血壓兩藥聯(lián)合治療方案的評(píng)價(jià)

D-CCB.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；

（二）多種藥物的合用

1. 三藥聯(lián)合的方案：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑﹢ACEI(或ARB)﹢噻嗪類利尿劑組成的聯(lián)合方案最為常用。

2. 四藥聯(lián)合的方案：在上述三藥聯(lián)合基礎(chǔ)上加用第四種藥物如β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、可樂(lè)定或a受體阻滯劑等。

（三）固定劑量的單片復(fù)方制劑

在高血壓的治療中，依從性差是血壓控制不佳的重要因素。使用固定劑量的單片復(fù)方制劑能夠減少藥片的數(shù)量，從而顯著增加患者依從性，有助于更好控制血壓。

目前市場(chǎng)上單片復(fù)方制劑中一般由不同作用機(jī)制的兩種藥物組成，多數(shù)每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依從性。我國(guó)傳統(tǒng)的固定配比復(fù)方制劑包括：復(fù)方利血平（復(fù)方降壓片）、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（降壓0號(hào)）和珍菊降壓片等。

新型的固定配比復(fù)方制劑包括了兩種藥物不同劑量組合多樣化成品，三種藥物固定劑量復(fù)方制劑（通常情況下是由一種RAS系統(tǒng)拮抗劑、一種CCB和一種利尿劑組成），甚至包含調(diào)脂藥物他汀及抗血小板藥物阿司匹林的有效性在臨床研究中得到了驗(yàn)證，從而大大簡(jiǎn)化的髙血壓及相關(guān)疾病的治療，這類產(chǎn)品的出現(xiàn)一定程度上克服了臨床選擇靈活性差的缺陷。

表7-1-7  固定配比復(fù)方制劑

注：降壓藥使用方法詳見(jiàn)SFDA批準(zhǔn)的有關(guān)藥物的說(shuō)明書。