在過去的十年間，研究者和政策制定者們已經(jīng)在努力爭取并為結(jié)核病贏得了不少研究資金和關(guān)注度。幾種新藥正在研發(fā)中，一種更有效的疫苗的研制工作也在積極推動(dòng)中。但是對(duì)于解除警報(bào)，科學(xué)家們?nèi)允种?jǐn)慎。

“我很擔(dān)心人們在學(xué)術(shù)會(huì)議上談及多藥耐藥性結(jié)核時(shí)說這是一場大災(zāi)難，整個(gè)世界都將崩潰。實(shí)際情況還沒這么嚴(yán)重，”倫敦大學(xué)學(xué)院臨床微生物學(xué)中心主席蒂姆·麥克休（Tim McHugh）說，“應(yīng)該注意的是如果我們現(xiàn)在還不采取行動(dòng)，結(jié)核病就會(huì)輕而易舉脫離我們的控制。”麥克休正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)壳白钕冗M(jìn)的兩種潛在新型結(jié)核藥之一。

結(jié)核病的幾度起落

結(jié)核病是世界上最主要的致死原因之一，僅2011年就導(dǎo)致140萬人死亡，新增和復(fù)發(fā)病例多達(dá)870萬例。世界上三分之一的人口都攜帶著這種細(xì)菌，但其中大部分人都不會(huì)發(fā)病?！臼裁词墙Y(jié)核??？了解更多結(jié)核病常識(shí)，看 健康朝九晚五：結(jié)核離我們并不遠(yuǎn) 】

結(jié)核病的第一次大規(guī)模流行發(fā)生在18世紀(jì)末期、工業(yè)革命期間。歐洲和北美洲的大批鄉(xiāng)村工人向城市遷移，于是貧困加上隨之而來的營養(yǎng)不良和過度擁擠，為疾病的傳播創(chuàng)造了理想的環(huán)境。但隨著衛(wèi)生條件、營養(yǎng)狀況和醫(yī)療水平的改善，這場被稱為“白色大瘟疫”的災(zāi)難開始慢慢退散。

“到20世紀(jì)40至50年代期間，形勢看起來十分光明，”麥克休說道。于20世紀(jì)20年代初次投入使用的卡介苗也起到了一定作用。但現(xiàn)在卡介苗主要只對(duì)不具備傳染性的兒童結(jié)核病有效，對(duì)成年人的結(jié)核病則沒什么作用。真正擊潰結(jié)核病的藥物是1952年出現(xiàn)的異煙肼（isoniazid），以及1970年代出現(xiàn)的利福平（rifampicin）?！叭绻豢?950年代以后的結(jié)核病趨勢，你會(huì)發(fā)現(xiàn)感染率一路暴跌。”麥克休如是說。

可是到了1980和1990年代，HIV出現(xiàn)了?！癏IV的嚴(yán)重性讓人無法小覷?！丙溈诵莞袊@道。結(jié)核病與HIV“結(jié)盟”后產(chǎn)生了可怕的殺傷力，加速了人體免疫系統(tǒng)的崩潰；感染HIV的人之后罹患結(jié)核病的幾率比未感染HIV的人高出20至30倍。1993年，世衛(wèi)組織宣布結(jié)核成為全球健康緊急事件。目前放眼全世界，結(jié)核是HIV感染者死亡的首要因素。

普通結(jié)核病的復(fù)蘇為耐藥性結(jié)核的出現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。耐藥性的出現(xiàn)主要是由于病人沒能堅(jiān)持完成整個(gè)服藥療程——藥敏性結(jié)核病需服藥6個(gè)月，而多藥耐藥性結(jié)核則需要20個(gè)月——這使得自然形成的耐藥性突變病菌得以生存演化。在1990年代，多藥耐藥性結(jié)核的危險(xiǎn)性進(jìn)一步提高了，這種結(jié)核病對(duì)異煙肼和利福平均有耐藥性?；忌线@種結(jié)核的病人需使用二線藥物——一類叫做氟喹諾酮（fluoroquinolone）的廣譜抗生素，或一些注射藥物（丁胺卡那霉素、卷曲霉素和卡納霉素）。與一線藥物相比，這些藥物的有效性較低，毒性卻更高，所需治療時(shí)間也更長。而廣泛耐藥結(jié)核甚至對(duì)氟喹諾酮和至少一種注射劑有抗性。廣泛耐藥結(jié)核首先出現(xiàn)在圖蓋拉菲里，2006年這種病例的報(bào)告震動(dòng)了整個(gè)結(jié)核研究界和政界。

專家們一致認(rèn)為自1990年代以來耐藥性結(jié)核之所以呈增長趨勢，是一些國家醫(yī)療系統(tǒng)基礎(chǔ)建設(shè)（其中包括結(jié)核防治項(xiàng)目）的惡化所導(dǎo)致的——其中尤以前蘇聯(lián)解體后形成的多個(gè)國家最為嚴(yán)重。這種醫(yī)療系統(tǒng)的惡化意味著病人得不到診斷和治療；在一些國家，抗結(jié)核藥物為非處方藥，人們?yōu)E用二線藥物，加速了抗藥性的形成。不幸的是，正當(dāng)蘇聯(lián)和東歐的公共衛(wèi)生系統(tǒng)處于崩解狀態(tài)時(shí)，1995年首次出現(xiàn)于中國且常出現(xiàn)耐藥性的惡性結(jié)核病“北京”亞型橫掃了這一地區(qū)?！霸斐蓯汗某私Y(jié)核桿菌本身，還有它入侵時(shí)的'天時(shí)地利’，在當(dāng)時(shí)的俄羅斯，人們只能眼睜睜看著醫(yī)療系統(tǒng)崩于眼前卻束手無策。” 麥克休說道。（到了2010年，全世界已經(jīng)有約13%的結(jié)核病為“北京”亞型。）這些都能更好地解釋為什么世衛(wèi)組織的最新報(bào)告中說，廣泛耐藥結(jié)核最嚴(yán)重的地區(qū)為俄羅斯的阿爾漢格爾斯克州、白俄羅斯、愛沙尼亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯和摩爾多瓦。

點(diǎn)此查看大圖

結(jié)核病的雙重趨勢。圖片：WHO

結(jié)核病的雙重趨勢。圖片：WHO

人類的反擊

在過去十年左右，藥敏性結(jié)核和耐藥性結(jié)核的治療方法已經(jīng)分化開來。藥敏性結(jié)核的治療只需做好病人的診斷和用藥——現(xiàn)在人們明白了問題的嚴(yán)重性，也越來越重視這項(xiàng)工作。在聯(lián)合國2000年制定的千年發(fā)展目標(biāo)中，有一項(xiàng)就是在2015年之前控制并降低結(jié)核的發(fā)病率；2001年國際“遏制結(jié)核伙伴關(guān)系”建立，這一項(xiàng)目致力于集中政府項(xiàng)目、研究者、慈善基金、民間組織和私營企業(yè)的力量，共同對(duì)抗結(jié)核病。 各界努力的一大成果，便是在全球推行了“短程直接監(jiān)督治療法”（簡稱DOTS），這一策略由世衛(wèi)組織提出，用以抗擊藥敏性結(jié)核病。一經(jīng)確診，病人便會(huì)接受一線藥物的治療，服藥過程由衛(wèi)生觀察員親往監(jiān)督，以保證病人完成整個(gè)療程。這一策略發(fā)揮了重大的作用，世衛(wèi)組織稱，按照目前的情勢到2015年結(jié)核病死亡率將降低至1990年的二分之一。

可是想要控制耐藥性結(jié)核，不僅需要重建基礎(chǔ)醫(yī)療設(shè)施，還需要新的武器——如診斷技術(shù)、藥物和疫苗。私營企業(yè)對(duì)投資研制這類藥物缺乏興趣，因?yàn)橐坏┻@樣的藥物被研發(fā)出來，很可能會(huì)低價(jià)在貧困國家出售?！八麄冎辽俚帽Ｗ〕杀??！泵绹R里蘭州貝塞斯達(dá)美國國家過敏與傳染病研究所所長安東尼·弗奇（Anthony Fauci）解釋道。

在過去的約10年間，全球各個(gè)結(jié)核病項(xiàng)目都為研究投入了大量資金。1998年有了一項(xiàng)重大進(jìn)展，來自英國辛格斯頓的惠康基金會(huì)桑格研究所的研究人員們發(fā)表了結(jié)核分枝桿菌的基因組序列，這使得其他研究者們可以找到并研究那些控制結(jié)核分枝桿菌毒性和其對(duì)免疫系統(tǒng)侵略能力的基因。2012年，位于美國貝塞斯達(dá)的美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）又啟動(dòng)了一項(xiàng)更大規(guī)模的基因組測序項(xiàng)目，這一項(xiàng)目的目標(biāo)是找到抗藥性的決定基因?！拔覀儗⒗眯乱淮鷾y序技術(shù)，對(duì)來自全世界的1000種結(jié)核臨床樣本進(jìn)行測序，樣本的來源地包括南非、韓國、俄羅斯和烏干達(dá)——耐藥性結(jié)核嚴(yán)重的地區(qū)都是我們的采集地?！辟M(fèi)希說道。

制敵的武器

目前有10種抗結(jié)核藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我們的目標(biāo)是找到對(duì)耐藥性結(jié)核有效并且起效更快、副作用更小的成分，這樣一來病人完成治療的幾率也會(huì)提高。比如麥克休和他的團(tuán)隊(duì)就正在非洲和亞洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測試抗生素莫西沙星——其常見適用癥為肺炎和皮膚感染——的藥效。（研究的初步結(jié)果將會(huì)今年發(fā)布。）研究者們的另一項(xiàng)藥物篩選工作，是利用一些比結(jié)核分枝桿菌致病性弱但繁殖力更強(qiáng)的分枝桿菌為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，希望可以找到有效的藥物，但這項(xiàng)工作進(jìn)展緩慢、內(nèi)容繁多，且具有一定危險(xiǎn)性?！耙郧澳阒荒苈犞粋€(gè)藥劑師對(duì)你說：'我這有種能殺死大腸桿菌的分子。我很確定它也能殺死結(jié)核桿菌。但沒辦法驗(yàn)證我的想法?！F(xiàn)在可以進(jìn)行試驗(yàn)了?！丙溈诵菡f。

贏得這場戰(zhàn)爭的關(guān)鍵是準(zhǔn)確迅速地診斷出耐藥性結(jié)核，而在過去五年間已經(jīng)有幾種測試手段投入使用。其中一種叫做GeneXpert，需時(shí)90分鐘，采用的是一種基因擴(kuò)增技術(shù)，用來偵測結(jié)核分枝桿菌特有的DNA序列以及與利福平抗性對(duì)應(yīng)的序列。這一系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)過世衛(wèi)組織認(rèn)證，并獲得了一個(gè)聯(lián)合組織的贊助，但研究者們?nèi)栽趯ふ腋唵胃阋说臋z測方法。

想要永久解決這個(gè)問題唯一的方法就是找到更好的疫苗?！叭绻K極目標(biāo)是消除這種疾病，而非永遠(yuǎn)追在不同的耐藥亞型后面補(bǔ)漏洞，我們就應(yīng)該投入資金進(jìn)行疫苗研究。”英國牛津大學(xué)的一名疫苗研究者海倫·邁克希恩（Helen McShane）說道。

2008年，歐洲委員會(huì)推動(dòng)建立了結(jié)核疫苗啟動(dòng)計(jì)劃（TB Vaccine Initiative），資金來源分別有歐洲各國、民間組織和私人捐助者。來自各界的努力使得有潛力的候選疫苗產(chǎn)品從2000年的0個(gè)增加到了如今的12個(gè)。

邁克希恩的團(tuán)隊(duì)正是MVA85A疫苗的研制者，這是目前已投入生產(chǎn)的結(jié)核疫苗中臨床結(jié)果最為理想的一種。邁克希恩從15年前還是博士生時(shí)便開始了MVA85A的研究，這一疫苗中含有專門設(shè)計(jì)的病毒，可以增強(qiáng)已經(jīng)被卡介苗激活的T細(xì)胞的活性。2009年在與南非結(jié)核疫苗項(xiàng)目的合作中，邁克希恩啟動(dòng)了一個(gè)大型二期臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為南非的近3000個(gè)已注射卡介苗的嬰兒；先期結(jié)果應(yīng)該會(huì)在2013年第一季度出爐。同時(shí)，她和同事們還在南非和塞內(nèi)加爾測試疫苗對(duì)HIV感染者的有效性。

可是這些努力足以解決問題嗎？“很不幸，答案是不夠?！比諆?nèi)瓦世衛(wèi)組織總部結(jié)核部的實(shí)驗(yàn)室、診斷學(xué)和藥物抗性項(xiàng)目協(xié)調(diào)員卡琳·威爾（Karin Weyer）總結(jié)道。2013年預(yù)計(jì)全年投入結(jié)核診斷和治療的資金將達(dá)到48億美元——但按預(yù)定計(jì)劃到2015年之前用于結(jié)核防治的金額應(yīng)達(dá)到每年80億美元。2010年用于結(jié)核研究的6000萬美元也比世界衛(wèi)生組織估算的每年所需金額20億美元少了一大截——而經(jīng)濟(jì)危機(jī)更是減慢了研究資金的增長?！拔倚枰３謽酚^，也很想保持樂觀，”威爾說道，“但我們可用的資金跟在HIV上投入的資金相比簡直少得可憐?！?/div>