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應該說，二甲雙胍是一個最古老而有效的抗糖尿病藥物，自1957年上市以來，此藥已經(jīng)在治療糖尿病的里程中風風雨雨走過了五十多年的歷史，其在臨床上的應用價值不斷地被發(fā)掘。在2007年最新版的美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）糖尿病臨床指南中，二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥的地位得到了進一步的確立和鞏固。2010年版本的中國糖尿病指南，也把二甲雙胍作為一線藥物推薦為糖尿病治療的首選。

1、二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)及歷史

二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)有著非常悠久的歷史。早在中世紀的時候人們就發(fā)現(xiàn)當時常用的成藥Galega（山羊豆）具有緩解糖尿病患者多尿，減少尿糖的作用。Galega在歐洲又叫法國紫丁香（French Lilac），最初被用在瘟疫流行期間促進發(fā)汗以及母牛的催乳，這種植物中其實就富含胍類成分。其后，人們發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺切除后會產生降血糖的作用，而甲狀旁腺具有調節(jié)胍代謝的作用，甲狀旁腺切除后胍水平升高，由此，人們認識到胍類和降血糖有一定的聯(lián)系。1918年，科學家從French Lilac中提取了胍類物質，但因為肝毒性太大而無法在臨床使用。1920~1950年期間，許多的胍類衍生物相繼被合成出來，先后開發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，但因恰逢胰島素的出現(xiàn)，影響了雙胍類制劑的應用。1957年，隨著二甲雙胍首次在臨床上使用，人類與糖尿病抗爭的歷史翻開了嶄新的一頁。到了六十年代，這個藥物被批準用于治療糖尿病，可好景不長，1968年，美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃（UGDP）”關于苯乙雙胍的研究結果提示，雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒有關而在美國被撤離市場，只有二甲雙胍因其很少發(fā)生乳酸酸中毒而仍在臨床使用。此后，發(fā)現(xiàn)與苯乙雙胍相比，二甲雙胍對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預乳酸的轉運，由此解釋了其較少發(fā)生乳酸酸中毒的原因。1995年，經(jīng)重新評價后，二甲雙胍在美國批準上市。1998年，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2型糖尿病并發(fā)癥及死亡率。2000年，二甲雙胍緩釋片（格華止）在美國批準上市，并研發(fā)出一些雙胍類藥物與其他藥物的復合制劑。之后，二甲雙胍的適應癥也隨著各種研究的不斷開展而延伸，2002年由權威的美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）牽頭，27個臨床研究中心參與的糖尿病預防試驗（DPP）證實，二甲雙胍能預防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉化。2004年，歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。2005年，Cochrane協(xié)助組薈萃分析顯示了二甲雙胍近50年的臨床療效及安全性，同年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南頒布，進一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。2006年美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）共同發(fā)布了2型糖尿病治療新共識，即新確診的2型糖尿病患者應當在采取生活方式干預的同時應用二甲雙胍，此制劑是貫穿治療全程的一線用藥。2007年，ADA指南在2006年發(fā)表的專家共識基礎上首次在控制高血糖的策略中推薦具體的降糖藥使用的前后順序和路徑：生活方式干預的同時應用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，胰島素強化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。至此，經(jīng)過五十年的風雨洗禮后，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線及全程用藥的卓越地位已為世人所矚目。

2、二甲雙胍的藥理作用

（1）二甲雙胍對AMP激活蛋白激酶（AMPK）信號轉導系統(tǒng)的影響

目前認為，二甲雙胍起效的分子機制與AMPK信號轉導系統(tǒng)有關。AMPK在能量代謝，細胞生長和增殖中具有重要地位。AMPK分別由催化亞單位α和調節(jié)亞單位β，γ組成。運動、低氧灌注、缺血等情況下使 ATP /AMP下降，AMP與γ亞單位結合，β亞單位發(fā)生空間變構，繼而AMP-AMPK復合體在其上游的AMPK激酶（AMPKK）作用下，a亞單位172位的蘇氨酸磷酸化，同時α單位和γ亞單位空間變構相連，成為磷酸化的AMPK。二甲雙胍可激活AMPK使之磷酸化，參與多個體內能量調節(jié)途徑，由此使脂肪酸合成的關鍵酶肝臟乙酰輔酶A羧化酶（ACC）磷酸化失活而促進脂肪酸氧化，減少脂肪合成；通過直接抑制甘油-3-磷酸?；D移酶（GPAT）而降低甘油三酯的合成；還可使羥甲基戊二酰輔酶（HMG-CoA）磷酸化失活，減少膽固醇合成；此外，這類藥物還能抑制糖原合成酶和葡萄糖-6-磷酸酶（G6P），減少糖原合成和糖異生，促進糖氧化；同時，藥物能夠抑制哺乳動物雷帕酶素靶蛋白（mTOR），減少蛋白合成，在肌肉，則上調葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）的表達和轉位，促進糖攝取和氧化利用。綜上，二甲雙胍可通過激活AMPK抑制肝糖異生，脂質合成，促進肌肉對葡萄糖的攝取和利用。

（2）二甲雙胍對糖代謝的影響

如上所述，二甲雙胍的主要作用途徑是抑制肝糖異生，次要作用途徑是抑制脂肪分解和增強肌肉組織的糖攝取能力。Yasuda等還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能增加胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1在2型糖尿病患者中有促進葡萄糖介導的胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，促進肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善β細胞功能，從而緩解高胰島素血癥的作用。近年來，有研究表明，二甲雙胍可抑制二肽基肽酶IV（DPP IV）活性。DPP IV是一種廣泛存在于機體各組織中的糖基化絲氨酸蛋白酶，可降解GLP-1使其降糖作用明顯減弱，這種抑制效應足以增強GLP-1降低血糖、促進胰島素分泌的生物效應。

（3）二甲雙胍改善胰島素抵抗

UKPDS、DPP研究和Cochrane協(xié)助組薈萃分析均證實了二甲雙胍可改善胰島素的抵抗，降低血漿胰島素的水平。二甲雙胍改善胰島素抵抗主要通過提高肌肉、肝臟胰島素受體酪氨酸激酶的活性，促進糖原合成以及通過促進骨骼肌中的GLUT-4由細胞內微粒體向細胞膜轉位。在脂肪組織，二甲雙胍可促進游離脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，從而通過減少脂毒性間接改善胰島素抵抗。二甲雙胍能快速增強人肝臟的胰島素受體活性，并優(yōu)先通過胰島素受體底物-2（IRS-2）增強信號，還可增加葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT-1）的轉位來增加糖攝取。此外，二甲雙胍能降低漿細胞膜糖蛋白（PC-1）的表達，從而促進胰島素信號的傳遞。PC-1屬2型膜結合糖蛋白，分布于體內皮膚成纖維細胞、骨胳肌、脂肪組織以及漿細胞、腎遠曲小管等組織，具有酶活性、可能參與核酸、核苷酸的水解，PC-1能在胰島素受體水平及受體后水平阻止胰島素信號的傳遞。

（4）二甲雙胍對脂肪代謝的影響

二甲雙胍調節(jié)脂代謝的作用與其激活肝細胞的AMPK有關，AMPK激活可抑制高糖導致的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）中丙二酰輔酶A濃度的增加，降低ACC活性而誘導脂肪酸氧化，抑制脂肪生成；并能抑制肝細胞中重要的脂肪生成轉錄因子-固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP1）的基因和蛋白質的表達，從而影響甘油三脂和脂肪酸的合成。為了解二甲雙胍有無獨立于降糖作用以外的降脂及控制血壓的作用，Wulffelé等系統(tǒng)回顧了41個中心，3074名患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在獨立于降糖作用以外，二甲雙胍對總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）有顯著降低的作用。

（5）二甲雙胍對血管的保護作用及其機制

二甲雙胍對心血管有保護作用，其機理有以下幾方面：①減輕高胰島素血癥，降低血糖；②改善心肌舒張功能；③降低血清TC，極低密度脂蛋白（VLDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（HDL）水平；④降低氧化應激；⑤降低纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑（PAI-1）；⑥增加組織型纖溶酶原激活物（tPA）活性；⑦降低血管性血友病因子（vWF）水平；⑧降低血小板的粘附和聚集；⑨預防體重增加；⑩改善血管舒張功能，對血管內皮和/或血管平滑肌細胞可能有直接作用。此外，氨基胍對血管有一定的保護作用，可抑制糖基化終末產物（AGE），而二甲雙胍的結構和氨基胍十分類似。UKPDS是通過循證醫(yī)學原理探討2型糖尿病治療的里程碑，該研究共在15個中心入選了4075例新診斷的2型糖尿病患者，分別采用二甲雙胍、磺脲藥和胰島素強化治療，結果顯示，二甲雙胍強化治療可使任何糖尿病相關終點危險下降32%；糖尿病相關死亡危險下降42%；心肌梗死危險下降39%；所有原因死亡減少36%；而磺脲類藥物和胰島素強化治療卻沒有發(fā)現(xiàn)上述危險性有顯著下降。Cochrane協(xié)助組薈萃分析了29個大型對照研究，共入選5259名患者，指出二甲雙胍能顯著降低超重/肥胖2型糖尿病患者死亡率和血管并發(fā)癥發(fā)生率，二甲雙胍與氯磺丙脲或格列本脲等磺脲類藥物以及胰島素比較，在降低糖尿病相關并發(fā)癥方面具有更好的作用，同時，二甲雙胍在降低全因死亡方面也優(yōu)于磺脲類藥物和胰島素。與飲食控制組比較，二甲雙胍可顯著減少糖尿病相關并發(fā)癥；減少糖尿病相關死亡；減少全因死亡；減少心肌梗死。

此外，二甲雙胍在改善糖化血紅蛋白優(yōu)于安慰劑和飲食控制組；在改善體重指數(shù)、總膽固醇、舒張壓方面均優(yōu)于磺脲類藥物。

3、二甲雙胍降糖外的作用

（1）二甲雙胍對多囊卵巢綜合征（PCOS）的治療作用

PCOS是一種好發(fā)于育齡婦女的內分泌紊亂綜合征，其發(fā)病率在育齡婦女人群中為5%~10%，主要臨床表現(xiàn)為不孕、多毛、肥胖以及月經(jīng)紊亂。多年的臨床應用證實二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，恢復卵巢的功能，調整月經(jīng)，降低雄激素水平，從而改善高雄激素血癥引起的臨床癥狀并增加妊娠率。隨著二甲雙胍治療時間的延長，PCOS患者恢復并保持規(guī)律月經(jīng)的比率增高。Palomba等觀察了二甲雙胍（1700 mg/d，六個月）和克羅米芬對不能生育的PCOS的作用，發(fā)現(xiàn)二者在促排卵率，妊娠率和流產率上均無顯著差異，提示兩者均可作為促進PCOS患者排卵，改善其生育能力的一線用藥。Eisenhardt等報道，胰島素抵抗嚴重的PCOS患者經(jīng)二甲雙胍治療后月經(jīng)周期、排卵率、雌激素水平等方面均有明顯改善，提示胰島素抵抗的嚴重程度可作為評價二甲雙胍在PCOS中療效預測因子。二甲雙胍是妊娠期B類藥物，目前尚無證據(jù)證明其對動物和人類胚胎有毒性或致畸作用。

（2）二甲雙胍對非酒精性脂肪肝（NAFLD）的治療作用

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指脂質尤其是甘油三脂在肝細胞內蓄積過多的一種臨床病理狀態(tài)。常與肥胖，2型糖尿病，血脂紊亂及代謝綜合征等有高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的疾病密切相關。二甲雙胍可以通過激活AMPK參與糖脂代謝，減少肝內脂肪蓄積，提高肝臟對胰島素的敏感性，抑制NAFLD的產生。Marchesini等報道，經(jīng)過二甲雙胍（500mg，每天三次，持續(xù)四個月）治療的NAFLD患者，可顯著降低血清轉氨酶的水平，有50%的患者恢復正常。同時，胰島素敏感性提高，肝臟的體積減少約20%，相似的結果在動物實驗中也得到了證實。但Nair等發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍（20mg/kg）能使NAFLD患者短期內明顯受益，患者的轉氨酶在治療3個月末顯著降低，但在治療6個月及12個月時降低的轉氨酶又逐漸恢復至治療前的水平，該結果使得二甲雙胍的長期療效受到質疑。因此，在二甲雙胍正式運用到NAFLD治療前仍需要更多的臨床隨機對照實驗來評價其療效。

（3）二甲雙胍對肥胖癥的影響

肥胖，尤其是中心性肥胖與胰島素抵抗相關。二甲雙胍通過改善胰島素抵抗達到減輕體重的目的。此外，二甲雙胍能改善肥胖大鼠的瘦素抵抗，提高瘦素敏感性。Levri等為了解二甲雙胍在治療非糖尿病及PCOS的超重或肥胖患者的效果，系統(tǒng)回顧了MEDLINE（1966 ~2003）、EMBASE（1986 ~2003）、Cochrane協(xié)助組、國際藥物文摘（1970 ~2003）等數(shù)據(jù)庫中關于二甲雙胍的隨機對照研究（入組標準：年齡≥18歲、BMI≥25 kg/m²或腰臀比＞0.8），最后有9個研究成功入組，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，二甲雙胍可降低體重2~3kg，但迄今尚無充分證據(jù)表明二甲雙胍可作為非糖尿病和PCOS的肥胖患者的減肥用藥。

（4）二甲雙胍與腫瘤

近年流行病學研究證實，糖尿?。ㄓ绕涫?型糖尿病）與一些常見惡性腫瘤如結直腸癌，肝癌，胰腺癌，乳腺癌以及子宮內膜癌的發(fā)病有關。關于糖尿病和腫瘤的關系目前存在很多假說，現(xiàn)多認為可能與高血糖、胰島素及胰島素樣生長因子（IGF）、內皮素等諸多因素有關。胰島素不僅可通過調控血管內皮生長因子增加腫瘤的血供而促進腫瘤的生長，而且可通過激活IGF-1受體促進有絲分裂和腫瘤的發(fā)生。二甲雙胍可改善高胰島素血癥，有助于減少腫瘤的風險。LKB1是AMPK的上游激酶，同時也是體內廣泛表達的一種腫瘤抑制蛋白，其本質是一種蘇氨酸蛋白激酶，二甲雙胍可以通過激活LKB1-AMPK系統(tǒng)，參與代謝調節(jié)。Dowling等報道二甲雙胍通過激活AMPK系統(tǒng)抑制mTOR的表達并干預翻譯的起始過程來抑制人乳腺癌細胞的生長。Buzzai等發(fā)現(xiàn)二甲雙胍選擇性損傷P53缺陷的結腸腫瘤細胞，從而減少腫瘤的發(fā)生。Bowker等通過對Saskatchewan健康數(shù)據(jù)庫資料分析發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍的2型糖尿病患者腫瘤相關死亡率顯著低于磺脲類或胰島素治療組，但有學者對這一結果提出質疑，因為該研究中二甲雙胍組82.4% 是與磺脲類聯(lián)合治療，且胰島素治療組往往血糖控制較差，并發(fā)癥多已出現(xiàn)，患者的基礎情況欠佳，可能導致死亡率的上升。二甲雙胍對于腫瘤的干預作用仍需要大樣本，不同人群的隨機對照研究以觀察其確切效果。

（5）二甲雙胍對假性黑棘皮?。ˋN）的治療作用

1992年，Gikison提出假性黑棘皮?。ˋN），它是一種基于胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥的皮膚特征性改變。其發(fā)病機制可能與高胰島素血癥有關，遺傳和獲得性胰島素受體或受體后通道缺乏，受體酪氨酸激酶或受體的調節(jié)功能下降，代償性分泌大量游離胰島素，致高胰島素血癥。高胰島素血癥又會通過刺激卵巢的IGF-1，增加LH的分泌等途徑導致高雄激素血癥。胰島素和IGF-1可刺激表皮細胞增生，導致皮膚的改變。因為二甲雙胍在臨床對PCOS的肯定療效，有學者將二甲雙胍引入假性AN的治療，結果提示，二甲雙胍能使AN患者體重減輕、BMI下降、外周胰島素敏感性提高。一項隨機開放的研究提示，經(jīng)過12周的治療，二甲雙胍和羅格列酮均能適度的改善AN的皮膚質地，但仍需長時間、大樣本的觀察才能得出二甲雙胍作用于皮膚病變的可靠結論。

（6）二甲雙胍對TSH的影響

糖尿病和甲狀腺機能減退癥是內分泌系統(tǒng)最常見的兩種疾病。Vigersky等觀察了4例用左旋甲狀腺激素替代治療的甲狀腺機能減退癥的患者，發(fā)現(xiàn)在治療起始同時加用二甲雙胍（其中3例合并糖尿病，2例合并NAFLD）可使TSH抑制到低于正常水平卻不引起甲狀腺機能亢進癥。Isidro等也觀察了8例予甲狀腺激素替代治療的原發(fā)性甲狀腺機能減退癥且同時合并糖尿病的肥胖患者，3個月的二甲雙胍（1700mg/d）治療可以引起TSH的顯著降低，停止二甲雙胍治療3個月后觀察TSH水平較二甲雙胍治療時顯著上升。同時，經(jīng)過二甲雙胍治療后FT₄的平均水平有所上升，但和基礎值相比無顯著差異；停用二甲雙胍后FT₄的平均水平明顯下降，和使用二甲雙胍時相比有顯著差異。二甲雙胍如何引起甲狀腺機能減退癥的患者TSH水平下降，目前機理尚不清楚，可能與藥物的相互作用有關。如果二甲雙胍可引起的甲狀腺機能減退癥患者TSH下降這一現(xiàn)象得到進一步確立的話，二甲雙胍將有可能作為甲狀腺切除后抑制TSH的輔助治療藥物，尤其是針對甲狀腺惡性腫瘤的患者。

4、二甲雙胍禁忌癥和注意事項

如上所述，二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率極低，Cryer等對8732名2型糖尿病患者隨機分組，比較二甲雙胍治療組及飲食控制、磺脲類藥組治療一年乳酸酸中毒發(fā)生情況，結果證實，只要用藥時考慮到二甲雙胍的禁忌癥，兩組發(fā)生乳酸酸中毒概率無顯著差異，這一結論在Cochrane協(xié)助組的回顧性研究中也得到了證實。

為降低乳酸酸中毒的發(fā)生率，我們在臨床上需避免在以下情況應用二甲雙胍，如血糖控制不理想，出現(xiàn)糖尿病酮癥，長期禁食，重癥感染，酗酒，肝功能不全及組織缺氧；同時，使用非甾體類消炎藥，利尿劑會增加二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的風險，尤其是近期聯(lián)合使用H₂-拮抗劑（如西米替?。┑幕颊摺₂-拮抗劑可競爭性抑制二甲雙胍在腎臟的排泄造成其在腎臟的蓄積進而導致腎功能的損害。

現(xiàn)有研究資料提示，二甲雙胍的使用會降低血漿葉酸和維生素B12的濃度，大劑量的使用二甲雙胍有可能帶來糖尿病患者神經(jīng)病變的惡化，但尚需進一步的研究方可得出確定的結論。

值得注意的是，雖然美國食品與藥物管理局（FDA）在藥品說明書中不主張?zhí)悄虿⌒乃セ颊邞枚纂p胍，但在最近對于運用降糖藥治療的糖尿病合并心衰患者的回顧分析中卻發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能降低心衰患者的發(fā)病率和死亡率，不增加其入院率和酸中毒風險。為此，還需要更多的臨床實踐以明確這一藥物對心衰的影響。