文 | 王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員）

好了讀者們，故事講到現(xiàn)在也快到了要和大家說再見的時(shí)候。在過去的章節(jié)里，我和大家一起，重走了一遍人們理解自己的身體、理解糖尿病、與糖尿病頑強(qiáng)戰(zhàn)斗的歷史。希望看到這里，讀者們對(duì)這種困擾人類三千年的疾病有了更豐富的理解，對(duì)糖尿病治療方法背后的科學(xué)探索有了更多的敬意。

但是在這些成就之外，我們不得不承認(rèn)，糖尿病對(duì)于人類而言，還是一種雖然可以有效控制，但卻完全無法治愈的疾病。班廷廣場上的希望火炬還在熊熊燃燒，提醒我們攻克疾病的使命任重道遠(yuǎn)。

因此在故事的最后，我們不妨來看看科學(xué)家、醫(yī)生和藥物開發(fā)者們，還在做著什么樣的努力。因?yàn)檫@些努力也許會(huì)在不久的未來如旭日東升，照亮糖尿病治療的新的地平線。

我們已經(jīng)講了很多胰島素的傳奇故事。到今天，胰島素仍然是一型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的二型糖尿病患者的首選。而胰島素注射治療的問題也是顯而易見的。在正常人體內(nèi)，胰島素的合成和分泌受到血糖水平的調(diào)節(jié)，因此能夠及時(shí)和靈敏地隨血糖水平起伏，從而把血糖控制在合理范圍內(nèi)的。

胰島素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和降血糖功能雖然和人體胰島素別無二致，但是直接通過注射器進(jìn)入體內(nèi)的胰島素卻無論如何不可能感知和響應(yīng)血糖水平的細(xì)微變化。也正因?yàn)檫@個(gè)原因，胰島素注射是一件挺有“技術(shù)含量”的工作，患者需要相當(dāng)小心的監(jiān)測(cè)血糖變化，注意用餐的節(jié)奏和食物的構(gòu)成，并相應(yīng)地注射不同劑量和類型（長效、常規(guī)、短效等）的胰島素。如果稍有錯(cuò)漏后果也許會(huì)相當(dāng)嚴(yán)重。

因此一個(gè)顯而易見的更優(yōu)選擇是，在一型糖尿病的患者體內(nèi)偷梁換柱，換一個(gè)功能完好的胰腺，讓身體器官，而不是注射器和針頭，去控制胰島素的水平。這樣的思路倒并非天方夜譚。實(shí)際上早在1966年，醫(yī)生們就成功實(shí)施了第一例異體胰腺移植，將器官捐獻(xiàn)者的胰腺成功移植到一位28歲的女性體內(nèi)。這位女性患有嚴(yán)重的糖尿病和并發(fā)癥，但手術(shù)后僅僅數(shù)小時(shí)，她的血糖水平就顯著地下降了。

在此之后，醫(yī)生們也逐漸發(fā)展了活體胰腺移植的技術(shù)：將活體捐獻(xiàn)者的一部分胰腺移植到患者體內(nèi)，這樣就可以擺脫對(duì)去世者器官捐獻(xiàn)的依賴。而在本世紀(jì)初，醫(yī)生們還更進(jìn)一步的發(fā)明了胰島移植的技術(shù)，只需要將捐獻(xiàn)者的胰島細(xì)胞通過肝臟門靜脈輸入并定位于肝臟，甚至直接輸入胰腺，就可以部分的恢復(fù)胰島素分泌的功能，這樣的手術(shù)自然是比移植完整胰腺要簡單得多了。

進(jìn)行中的胰腺移植。圖中顯示的是從尸體中取出、經(jīng)過體外血管再造、將要被植入患者體內(nèi)的完整胰腺。經(jīng)過幾十年的技術(shù)發(fā)展，胰腺移植已經(jīng)是非常成熟的手術(shù)操作了，每年有數(shù)以千計(jì)的患者接受胰腺移植（來自尸體捐獻(xiàn)者）或部分胰腺移植（來自活體捐獻(xiàn)者）。手術(shù)的預(yù)后情況也相當(dāng)理想。唯一的重要問題是，接受胰腺移植的患者和所有器官移植患者一樣，需要終生服用免疫抑制藥物，從而大大增加了各種感染性疾病的發(fā)病概率。（圖片來自英文維基百科）

這幾類“移植”胰腺的手術(shù)在過去的半個(gè)世紀(jì)，已經(jīng)成功挽救了上萬名嚴(yán)重糖尿病病人的生命。但是胰腺“移植”的努力最終會(huì)撞上一面叫做“異體排斥”的墻。簡單來說，我們身體里的免疫系統(tǒng)的主要功能就是區(qū)分“自己”和“異己”，隨后攻擊“異己”保護(hù)自身。

因此移植到體內(nèi)的（別人的）胰腺也好，胰島也好，馬上會(huì)被免疫系統(tǒng)盯上并攻擊，從而導(dǎo)致器官衰竭和死亡。也因?yàn)檫@個(gè)原因，所有接受胰腺和胰島移植的病人都需要終身服用抑制免疫功能的藥物，而免疫功能遭到抑制會(huì)讓人暴露在難以計(jì)數(shù)的病原體的威脅之下。從某種意義上，接受器官移植的患者必須生活在某種密閉的玻璃盒子里，因?yàn)橥饷娴氖澜鐚?duì)他們而言實(shí)在是太危險(xiǎn)了。

那有沒有可能不走器官移植的老路，干脆另起爐灶，人工“制造”出一個(gè)胰腺呢？聽起來很美，難度也是顯而易見的。先不說全人工制造的器官了，這個(gè)到今天為止還更多的是科幻作品的內(nèi)容。比如人類制造的能部分替代肺功能的呼吸機(jī)、能部分實(shí)現(xiàn)血液透析功能的人工腎等等，目前的體積和構(gòu)造都還沒有一點(diǎn)點(diǎn)“人類”的影子，更不要說放到體內(nèi)治療疾病了。

一個(gè)容易點(diǎn)兒的思路可能是利用人體細(xì)胞重建人體器官，這個(gè)方案至少理論上可以借助大自然這個(gè)“搬運(yùn)工”。要知道，我們身體里的所有器官，當(dāng)然也包括胰腺在內(nèi)，都是從一個(gè)名叫受精卵的細(xì)胞分裂而來的。因此從一個(gè)能夠分裂增殖的人體細(xì)胞（我們一般叫它“干細(xì)胞”/stem cell）制造出一個(gè)功能完整的胰腺倒并非天方夜譚。

盡管如此，到今天雖然在實(shí)驗(yàn)室里讓干細(xì)胞分裂，產(chǎn)生更多的細(xì)胞并非難事，但是人類還沒有能力在實(shí)驗(yàn)室里制造哪怕是一塊有完整功能的有機(jī)組織。這里面的原因其實(shí)也不難理解：人體的組織是有著精密的結(jié)構(gòu)的，并非一大堆細(xì)胞堆積在一起就能叫做胰腺，別忘了我們講過的胰腺的構(gòu)造，腺泡細(xì)胞和胰島細(xì)胞功能迥異但是結(jié)構(gòu)上包裹在一起，而胰島內(nèi)也有包括分泌胰高血糖素的阿爾法細(xì)胞和分泌胰島素的貝塔細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞。這樣復(fù)雜的構(gòu)造是人體在十月懷胎的發(fā)育過程中緩慢形成的，要想在實(shí)驗(yàn)室里完整地模擬談何容易！

為了跨越這個(gè)從單個(gè)細(xì)胞到成形組織之間的天塹，至少可以有兩個(gè)不同方向的策略。

第一個(gè)辦法是，放棄幻想，不要奢望能制造出一個(gè)和天然胰腺從內(nèi)到外都不差分毫的胰腺了，干脆，想辦法用人體細(xì)胞造一個(gè)哪怕難看一點(diǎn)、但是足夠好用的人工胰腺來。人們?cè)谶@方面倒是已經(jīng)有一些技術(shù)的積累了。

比如說讀者們可能聽說過的人造耳朵的故事?？茖W(xué)家們可以用某種人工材料造出一個(gè)“支架”（可以是鈦合金、也可以是某種容易降解的人工材料），之后將干細(xì)胞“接種”上去，經(jīng)過一段時(shí)間的悉心培育，細(xì)胞就能布滿整個(gè)支架表面并形成看起來像耳朵的結(jié)構(gòu)了。當(dāng)然我們要知道，人造耳朵并不需要什么復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能，它的發(fā)明很大程度上是為了美觀的需要，而人們?cè)煲认賲s是指望它能精準(zhǔn)分泌胰島素的！

即便如此，在新的地平線上我們還是能看到一些曙光。比如說，美國一家名為Viacyte的公司開發(fā)了一種人工胰腺，至少能在某種程度上模擬出胰島素分泌的功能來。這家公司的技術(shù)原理說來也簡單，他們利用人體的胚胎干細(xì)胞在培養(yǎng)皿里進(jìn)行定點(diǎn)培養(yǎng)，讓這種細(xì)胞大量分裂并分化，之后將這些細(xì)胞裝在一個(gè)幾厘米長的小盒子里植入皮下，這么一個(gè)人工“胰腺”就完成了。

Viacyte公司的革命性產(chǎn)品Encaptra的工作原理。簡單來說，Encaptra就是制造一個(gè)能夠透過蛋白質(zhì)和血糖小分子、但阻止細(xì)胞穿過的容器，在里面接種上能夠分泌胰島素的貝塔細(xì)胞。這個(gè)容器植入身體之后，貝塔細(xì)胞就可以監(jiān)測(cè)身體的血糖變化，同時(shí)靈敏地調(diào)節(jié)胰島素分泌。與此同時(shí)，阻止細(xì)胞穿過的容器一方面防止貝塔細(xì)胞流失，一方面阻止了人體免疫細(xì)胞的進(jìn)入。目前，Encaptra正在接受臨床試驗(yàn)。（圖片來自www.viacyte.com）

拜托，這么個(gè)白色的小盒子哪里像胰腺啊？

確實(shí)不像，而且實(shí)際上開發(fā)者們也沒有打算讓它“像”。他們唯一在乎的就是這種小裝置能否分泌胰島素。實(shí)際上這種名為VC-01的技術(shù)帶來的震撼是顛覆性的。白色的小盒子里裝載的細(xì)胞在在植入人體后，能夠在各種體內(nèi)環(huán)境的刺激下最終成為有能力合成和分泌胰島素的貝塔細(xì)胞。

更重要的是，這個(gè)看起來普通的白色小盒子其實(shí)四面都是細(xì)密的濾網(wǎng)，具有很好的透過性，能讓類似于氧氣啊、血糖啊、蛋白質(zhì)啊進(jìn)出盒子，因此盒子里的細(xì)胞能像真正的貝塔細(xì)胞那樣密切監(jiān)測(cè)血糖水平并調(diào)節(jié)胰島素分泌，而胰島素分子也可以順利逃出盒子在身體各處發(fā)揮作用。怎么樣，聽起來不錯(cuò)吧？

Viacyte公司的副總裁麥克.斯科特（Michael Scott）手持Encaptra的容器，名為PC-01。我們可以看到，PC-01體積很小，僅有幾厘米長。（圖片來自www.geneticsandsociety.org）

別急。肯定有讀者會(huì)發(fā)現(xiàn)里面的問題：你剛剛講過“異體排斥”的問題，說“別人家”的器官會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡。可是Viacyte這個(gè)白色小盒子里裝的，應(yīng)該也是別人家的細(xì)胞吧？是不是也會(huì)引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)呢？如果是這樣的話，這種技術(shù)也不高明嘛。

沒錯(cuò)，確實(shí)是別人家的細(xì)胞。Viacyte用到的胚胎干細(xì)胞目前還只能從“別人家”來（除非患者出生的時(shí)候保留了臍帶血干細(xì)胞，這樣的話也許可以用自己本人的細(xì)胞）。但是這個(gè)不簡單的白色小盒子還有一個(gè)重要的功能，它四面濾網(wǎng)上的濾孔直徑很小，能夠允許幾納米大蛋白質(zhì)血糖這樣的分子通過，但是不允許幾微米大的細(xì)胞通過。因此人體的免疫系統(tǒng)根本沒有機(jī)會(huì)進(jìn)入盒子接觸到里面來自“別人家”的細(xì)胞，因此也就成功的避免了免疫反應(yīng)的發(fā)生。怎么樣，聽起來是不是確實(shí)很巧妙？

第二個(gè)辦法聽起來就更巧妙了。既然異體移植導(dǎo)致的免疫反應(yīng)總是一個(gè)需要面對(duì)和解決的問題，那干脆看看能不能把身體里的一部分多余細(xì)胞變成胰腺貝塔細(xì)胞吧，這樣的細(xì)胞是如假包換的“自己的”細(xì)胞，絕對(duì)不需要擔(dān)心異體排斥的問題。而這個(gè)辦法背后的挑戰(zhàn)也是巨大的。

要知道，人類身體中的各種功能細(xì)胞，從負(fù)責(zé)胰島素分泌的貝塔細(xì)胞、看見世界的視網(wǎng)膜細(xì)胞到專門負(fù)責(zé)長發(fā)飄飄的生發(fā)細(xì)胞，雖然都是從一個(gè)受精卵分裂而來，攜帶著一模一樣的遺傳信息，但是不管從位置上還是從長相上都差異懸殊。而這種懸殊的差異背后是細(xì)胞內(nèi)成千上萬蛋白質(zhì)分子的差異化功能，也意味著在任意兩種細(xì)胞類型之間轉(zhuǎn)換都是非常困難的。

不過隨著人們對(duì)細(xì)胞分化過程和干細(xì)胞生物學(xué)的深入研究，在制造“自己家”胰腺的道路上也有了不少閃光的發(fā)現(xiàn)。咱們長話短說，就講在這個(gè)方向上做出了重要貢獻(xiàn)的一個(gè)人吧，道格拉斯·米爾頓（Douglas A Melton）。

道格拉斯·米爾頓，哈佛大學(xué)教授，美國科學(xué)院院士，兩個(gè)孩子的父親。他的兩個(gè)孩子年幼時(shí)都被發(fā)現(xiàn)患有一型糖尿病，而這徹底的改變了他的職業(yè)生涯：發(fā)育生物學(xué)家出身的他徹底轉(zhuǎn)向一型糖尿病研究。而這一點(diǎn)，也很有可能會(huì)在不久的將來改變整個(gè)世界對(duì)一型糖尿病的認(rèn)識(shí)和相關(guān)的治療方法。（圖片來自www.bostonglobe.com）

米爾頓出生于1953年，早年專注于發(fā)育生物學(xué)研究。而當(dāng)他的一雙兒女被發(fā)現(xiàn)患有一型糖尿病后，他將全部精力投入到一型糖尿病，特別是如何制造貝塔細(xì)胞的研究中。2008年，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)只需要操縱三個(gè)基因的表達(dá)，就可以在小鼠體內(nèi)將胰腺腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島貝塔細(xì)胞，架起了一座連接功能迥異的兩個(gè)細(xì)胞類型之間的橋梁，也為治療一型糖尿病提供了全新的思路。而在2014年，他的實(shí)驗(yàn)室成功地將人類體細(xì)胞“去分化”成為干細(xì)胞，再將它們?cè)隗w外定向分化成為貝塔細(xì)胞。這使得在體外大規(guī)模的制造貝塔細(xì)胞成為可能，又一次開創(chuàng)了一條通往再造新胰腺的道路。

米爾頓實(shí)驗(yàn)室2014年的突破性進(jìn)展。他們成功地將人體細(xì)胞在體外“去分化”至干細(xì)胞狀態(tài)后，再定向分化為胰島貝塔細(xì)胞。這些人造的貝塔細(xì)胞在小鼠體內(nèi)能夠形成類似胰島的結(jié)構(gòu)（上圖綠色的細(xì)胞團(tuán)簇），響應(yīng)血糖變化分泌胰島素，成功的治療了小鼠的糖尿病。從一定程度上，這等于是在動(dòng)物體內(nèi)制造了一個(gè)新胰腺。值得提出的是，米爾頓實(shí)驗(yàn)室所用的“去分化”干細(xì)胞又稱iPS細(xì)胞（induced pluripotency stem cell/人工誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞），這項(xiàng)革命性的技術(shù)已經(jīng)獲得了2012年諾貝爾獎(jiǎng)。（圖片來自www.harvardmagzine.com）

不管是移植一個(gè)好胰腺，還是制造一個(gè)新胰腺，都有希望成為糖尿病患者的重要治療方案。但是喜歡尋根問底的讀者，也許仍然會(huì)覺得不滿足。

'我們記得你講過，一型糖尿病是一種自身免疫疾病，是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)殺死了自己的貝塔細(xì)胞導(dǎo)致的，二型糖尿病則是代謝疾病，是身體對(duì)胰島素失去響應(yīng)導(dǎo)致的?？墒窃趺锤杏X你講到的所有方法，不管是胰島素，還是利拉魯肽/阿格列汀這些促進(jìn)胰島素分泌的藥物，還是移植制造胰腺，都像是治標(biāo)不治本、頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的辦法？就沒有辦法真的讓免疫系統(tǒng)不再攻擊貝塔細(xì)胞么？就沒有辦法讓機(jī)體恢復(fù)對(duì)胰島素的響應(yīng)么？'

不得不說，這都是人們孜孜以求，但卻始終沒有被完美解答的問題。

先說一型糖尿病吧。的確，這是一種自身免疫系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致的疾病。與之相對(duì)應(yīng)的，人們也發(fā)現(xiàn)如果用藥物抑制患者的免疫系統(tǒng)，有時(shí)候確實(shí)能緩解糖尿病的癥狀。因此在理論上，人們也許可以開發(fā)出一種特異性的抑制免疫功能、使其不要再攻擊貝塔細(xì)胞的藥物，而這種藥物卻不會(huì)影響免疫系統(tǒng)的正?；顒?dòng)。

不過，對(duì)于身體的免疫系統(tǒng)的功能如何失調(diào)，又為何會(huì)專門挑貝塔細(xì)胞痛下殺手，我們所知仍然甚少。對(duì)于大家刨根問底的詢問，我只能遺憾地說“不知道”。

更值得一說的是二型糖尿病。我們已經(jīng)知道，二型糖尿病的發(fā)病是因?yàn)闄C(jī)體（特別是肌肉和肝臟細(xì)胞）對(duì)胰島素失去響應(yīng)導(dǎo)致的。在疾病的開端，我們的身體會(huì)補(bǔ)償性地分泌更多的胰島素以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的血糖調(diào)節(jié)；而在緩慢的發(fā)病過程中，胰島素難以越來越多地分泌，又或是胰島素響應(yīng)度的持續(xù)下降，最終打破了這個(gè)平衡，糖尿病由此產(chǎn)生。

也正因?yàn)檫@個(gè)機(jī)理，市場上現(xiàn)有的二型糖尿病藥物多是在促進(jìn)胰島素分泌或增強(qiáng)胰島素敏感性兩點(diǎn)作文章。比如我們講過的二甲雙胍可以增加胰島素的敏感性，而另一類主流藥物磺脲類的主要作用是通過促進(jìn)胰島素分泌，等等。

但是和一型糖尿病類似的是，我們的的確確，并不是完全了解為什么二型糖尿病患者的身體失去了對(duì)胰島素的響應(yīng)。我們甚至也不知道，這些臨床上行之有效的藥物，究竟是怎樣改善癥狀的。

也正因?yàn)檫@許許多多個(gè)“不知道”，更有針對(duì)性的臨床治療和藥物研發(fā)，也許其實(shí)仍舊處在煉金術(shù)時(shí)代。

也許，我們?nèi)匀恍枰却愃朴谏窖蚨鼓芏舅郎筮@樣的偶然提示，才找得到更好的救命藥物。

或者，更有尊嚴(yán)地等待，其實(shí)是等待來自實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，等待那些探索未知奧秘的科學(xué)家們。在過去的一百多年里，胰腺的功能、胰島素的發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)測(cè)序、重組DNA技術(shù)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)晶體學(xué)……正是這些看似和糖尿病完全無關(guān)的科學(xué)進(jìn)步最終將糖尿病關(guān)在了籠中，從一種可怕的絕癥變成可控的慢性疾病。

我們因此也有理由相信，這些努力最終能解答關(guān)于我們身體的層層追問，讓我們有可能用理性的光照亮黑暗中的病魔，將它們趕出我們賴以棲身的家園。

（全文完）

本文與王立銘微信公號(hào)“以負(fù)墑為生”（Neg_Entropy）同步推送。