作者：北京大學(xué)第三醫(yī)院 周麗雅 閆秀娥

隨著抗生素耐藥率的不斷上升，對幽門螺桿菌（Hp）感染經(jīng)典的三聯(lián)治療方案根除率已經(jīng)降到80%以下。文獻(xiàn)報(bào)道最新的MaastrichtⅣ指南中指出在克拉霉素高耐藥的地區(qū)，將含有鉍劑的四聯(lián)方案作為一線治療方案推薦（證據(jù)等級Ⅰa，推薦級別為A級）。而在克拉霉素低耐藥的地區(qū)，該方案可作為含有質(zhì)子泵抑制劑（PPI）加克拉霉素方案的備選方案。

我國克拉霉素的耐藥率已經(jīng)達(dá)14% ~23%，屬于高耐藥地區(qū)。在2012年4月我國Hp學(xué)組制定的第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識中也將PPI、鉍劑聯(lián)合兩種抗生素做為推薦方案。但在含鉍劑四聯(lián)方案中不同抗生素的耐藥率，PPI CYP2 C19基因型以及鉍劑的副反應(yīng)可能會對根除率以及患者的依從性有所影響，如何對方案中的上述藥物進(jìn)行選擇，尤其是抗生素的選擇和搭配至關(guān)重要。

四聯(lián)方案中抗生素的選擇

在四聯(lián)方案中常用的抗生素有6種：阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、四環(huán)素和呋喃唑酮。阿莫西林通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來達(dá)到殺菌的作用，由于阿莫西林對革蘭陰性桿菌的抗生素后效應(yīng)較低。因此，Hp對阿莫西林的耐藥率較低。目前全球范圍內(nèi)阿莫西林的耐藥率為11.2%，我國相對更低，為1%~5%?？死顾卦谖覈哪退幝蔬_(dá)到20% ~38%，其耐藥機(jī)制主要與23SrRNA V區(qū)的基因點(diǎn)突變A2142G、A2143G和A2142C等密切相關(guān)?？死顾赝瑫r(shí)也是CYP3A4的抑制劑，因此臨床中需注意聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4代謝途徑的藥物之間的相互作用。Hp對甲硝唑的耐藥率在不同地區(qū)差異很大，全球范圍內(nèi)平均約26.7%，而在我國則高達(dá)60%~70%。有資料顯示，單獨(dú)使用此藥，無論在體內(nèi)或體外均易誘導(dǎo)Hp對該藥的耐藥性。其代謝產(chǎn)物可以增加所有基因的突變頻率。此外，在硝基咪唑類存在的情況下，耐藥菌株比敏感菌株更具有生存優(yōu)勢。同克拉霉素類似，甲硝唑也是CYP3A4和CYP2C9的抑制劑，因此也需要注意藥物間相互作用。左氧氟沙星的耐藥率雖然相較甲硝唑?yàn)榈停捎谄鋸V泛應(yīng)用也達(dá)到了36.5%。四環(huán)素和呋喃唑酮由于其副反應(yīng)較大，近年來臨床上應(yīng)用較少，因此Hp對其耐藥率也較低，為1%~5%。

在四聯(lián)根除方案中，如何組合上述6種抗生素，需考慮到Hp的耐藥性、抗生素的殺菌機(jī)制以及藥物間相互作用以及藥物的協(xié)同作用。例如阿莫西林與四環(huán)素組合后，后者與細(xì)菌的70SrRNA結(jié)合，干擾氨?；D(zhuǎn)移核糖核酸與信使RNA結(jié)合，從而阻止蛋白的合成。而前者發(fā)揮作用則需要細(xì)菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白，因此理論上四環(huán)素會降低阿莫西林的殺菌作用，且Hp對二者的耐藥性均很低，因此在四聯(lián)方案中不建議這兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用。

另外克拉霉素和左氧氟沙星都對心臟電信號有影響，若二者聯(lián)合應(yīng)用可能誘發(fā)心律失常，且二者耐藥率又均較高，因此不建議聯(lián)合應(yīng)用。單純從藥物間相互作用考慮，以上6種抗生素可以產(chǎn)生如阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋甲硝唑，克拉霉素＋甲硝唑，左氧氟沙星＋甲硝唑，四環(huán)素＋甲硝唑等多種組合。但考慮到我國Hp耐藥現(xiàn)狀，耐藥率較高的3種抗生素克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星不宜組合。因此在我國第四次幽門螺桿菌共識中提出了阿莫西林＋克拉霉素，阿莫西林＋左氧氟沙星，阿莫西林＋呋喃唑酮，四環(huán)素＋甲硝唑或呋喃唑酮的方案。將3種易產(chǎn)生耐藥的抗生素分在不同的方案中，在一次根除失敗后，無需行藥敏試驗(yàn)也可選擇其他一種方案治療。

對于青霉素過敏的人群，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，Maastricht Ⅳ推薦四環(huán)素聯(lián)合甲硝唑。我國共識推薦：（1）克拉霉素＋左氧氟沙星；（2）克拉霉素＋呋喃唑酮；（3）克拉霉素＋甲硝唑；（4）四環(huán)素＋甲硝唑或呋喃唑酮。如上所述，由于我國克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐藥率，在選擇（1）、（3）方案應(yīng)慎重。

四聯(lián)方案中PPI的選擇

PPI主要通過細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）代謝，少部分通過CYP3A4代謝。根據(jù)CYP2C19的基因多態(tài)性，可將其分為快代謝型（RM）、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。不同種族的CYP2C19的分布有所不同。在亞洲人群中，IM 和PM 占65%，而白種人則以快代謝型居多，占69%。最近的一篇Meta分析顯示，以奧美拉唑和蘭索拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法，慢代謝較快代謝人群的根除率更高，但在以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)治療中則無區(qū)別。奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑代謝的主要途徑是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4。雷貝拉唑雖然也是苯并咪唑衍生物，但其代謝途徑卻不同，其主要代謝途徑是經(jīng)非酶降解形成硫醚復(fù)合物，而CYP2C19和CYP3A4很少參與。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但被CYP3A4代謝所占比例明顯大于奧美拉唑，因此受CYP2C19基因多態(tài)性的影響大大減少。我國Hp共識也明確指出，建議選用受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的藥物如埃索美拉唑、雷貝拉唑可提高根除率。在有條件的醫(yī)院，根除Hp失敗后可進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性的檢測，從而指導(dǎo)下一步的個(gè)體化治療。

四聯(lián)方案中在PPI的選擇上除了需要考慮到代謝型的不同外，還應(yīng)考慮到PPI與抗生素之間的相互作用?？死顾赝ㄟ^CYP3A4代謝，并且是CYP3A4的抑制劑，同時(shí)克拉霉素也影響CYP2C19的活性。因此，二者聯(lián)合殺菌時(shí)，須考慮到上述藥物之間的相互影響。

四聯(lián)方案中鉍劑的副反應(yīng)

鉍劑是一種黏膜保護(hù)劑，它在酸性環(huán)境下產(chǎn)生沉淀，形成彌散性的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，促進(jìn)潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。同時(shí)具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、促進(jìn)黏膜釋放PGE2等作用，從而起到黏膜保護(hù)的作用。對Hp的抑制作用主要通過抑制Hp所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶起作用。鉍劑主要通過腎臟代謝，在腎臟中與鉍金屬結(jié)合蛋白結(jié)合，因此鉍劑有一定的腎毒性。另外長期應(yīng)用鉍劑可導(dǎo)致神經(jīng)病變、腦病、骨關(guān)節(jié)病、齒齦炎、口腔炎和結(jié)腸炎，但含鉍劑的四聯(lián)療法相比三聯(lián)療法副反應(yīng)并沒有增加。一項(xiàng)Meta分析顯示，含鉍劑四聯(lián)療法的副反應(yīng)發(fā)生率為35.5%，三聯(lián)為35.4%，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國Hp共識中也提到了另外一篇關(guān)于鉍劑副反應(yīng)的Meta分析，提示僅糞便黑色差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示短期應(yīng)用鉍劑有較高的安全性。但由于鉍劑通過腎臟代謝，對腎功能不全的患者應(yīng)該慎用或禁用。

綜上所述，含鉍劑的四聯(lián)根除方案根除率相對較高，且短期應(yīng)用鉍劑有較高的安全性。藥物的選擇上應(yīng)結(jié)合藥物間相互作用、Hp對抗生素耐藥性、CYP2C19基因多態(tài)性綜合考慮。（參考文獻(xiàn)略）

來源：周麗雅,閆秀娥.含鉍劑四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染藥物選擇.中國實(shí)用內(nèi)科雜志.2012,33(3):185-186.