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第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院 繆曉輝 (原載：2009年《肝臟》12月第14卷)越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)表明，核苷類藥物通過抑制乙肝病毒復制，給慢性乙型肝炎病毒感染者帶來的益處非常明顯，但藥物副作用亦不可忽視。我國感染科醫(yī)師和肝病科醫(yī)師對核苷類藥物的認識已經(jīng)比較深刻，核苷類藥物的處方量仍然在增加。臨床上抗病毒方案的決定，包括初始用藥的選擇、治療過程中的監(jiān)測、治療后用藥方案的修改、藥物副作用的處理等，也日趨規(guī)范。但是，還存在認識上的偏差，尤其是如何全面和準確地評估核苷類藥物的受益與風險，從而最大限度地發(fā)揮核苷類藥物的優(yōu)勢，最大可能地規(guī)避其潛在風險，仍然是當前和今后需要高度重視的問題。一、血清乙型肝炎病毒載量與預后關系的啟示中國臺灣學者開展的持續(xù)時間長達13年、在自然狀態(tài)下觀察乙肝病毒基因載量動態(tài)變化及其與慢乙肝轉歸關系的REVEAL（risk evaluation of viral load elevation and associated liver disease）研究[1、2]，其結果引起了全球感染病和肝病學者的高度重視。該研究揭示了在沒有藥物干預的所謂自然狀態(tài)下影響慢性乙型肝炎患者預后，尤其是發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌的因素有多個，包括飲酒、吸煙、E抗原狀態(tài)、轉氨酶水平和HBV DNA載量等，在這些因素中乙肝病毒載量的基線水平以及持續(xù)維持水平是與肝硬化和肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關的獨立危險因素。HBV DNA載量<300拷貝/mL和≥等于106拷貝/mL兩組人群的累計肝硬化發(fā)生率分別為4.5%和36.2%；肝癌累計發(fā)生率分別為1.3%和14.9%；同時還證實，無論是肝硬化還是肝癌的發(fā)生率，都與HBV DNA的拷貝數(shù)呈載量依賴關系。還尤其指出了，HBV DNA載量為300～9999拷貝/mL的人群，肝硬化和肝癌的發(fā)生率顯著高于低于300拷貝/mL的人群，這對歐美指南確定的E抗原陽性慢乙肝患者HBV DNA載量≥105/mL作為啟動抗病毒治療標準是否合適提供了借鑒資料。不過，2009 美國肝病學會慢乙肝實踐指南沒有降低HBV DNA載量的“門檻”[3]；2009歐洲肝病臨床實踐指南把E抗原陽性和陰性慢乙肝患者開始抗病毒治療的HBV DNA載量標準定為≥2000IU/mL[4]。REVEAL研究盡管揭示的是自然狀態(tài)下病毒含量與轉歸的關系，但是研究結果卻明確地提示最大限度抑制病毒復制，降低乙肝病毒含量的迫切性和必要性。如果說REVEAL研究結果沒有涉及主動干預，即通過抗病毒藥物降低病毒載量以改善慢乙肝轉歸的話，那么拉米夫定和恩替卡韋長期抗病毒治療的研究結果，則提供了直接抑制病毒復制后獲益的證據(jù)。Liaw等[5]報告，651名慢乙肝患者接受拉米夫定治療平均時間32.4月后（達到治療終點），治療組有7.8%的患者仍表現(xiàn)為疾病進展，而安慰劑組疾病進展率則為17.7%；治療組Child-Pugh評分比治療前升高者為3.4%,對照組為8.8%。另外，前者肝癌發(fā)生率為3.9%，后者則達7.4%。Schiff等[6]采用隨機、雙盲、對照研究，觀察恩替卡韋抗病毒治療分別對E抗原陽性、陰性和耐拉米夫定三組患者組織學改善的情況。結果表明，治療后48周，各組Knodell炎癥壞死評分改善大于2分以及纖維化未加重的比例分別是80%、75%和57%,拉米夫定對照組分別為64%、60%和29%；對于入組前已經(jīng)存在纖維化和/或肝硬化的患者，恩替卡韋治療后48周Ishak纖維化評分得到改善的三組比例分別是57%、59%和43%，拉米夫定對照組分別是49%、53%和33%。Liaw等[7]觀察了完成恩替卡韋臨床研究ETV-022、ETV-027和ETV-901計劃的63名患者，分別在治療中位數(shù)1年和6年時肝組織病理檢查結果，發(fā)現(xiàn)治療后1年和6年，HBV DNA小于300拷貝/mL者分別為70%和100%，伴隨病毒復制的抑制，肝組織學改善非常顯著，治療后6年肝組織學改善達96%，其中Ishak纖維化評分下降大于等于1分和2分者分別為88%和44%。上述流行病學和臨床研究結果所提供的證據(jù)均表達了相同的意義：高病毒載量是慢性乙肝患者預后不良的重要因素，降低病毒載量不僅可以從生化而且從肝臟組織學改善肝損害，這無疑改善了慢乙肝患者的預后，由此不難得出抗病毒治療一定是獲益的結論。二、克里夫定因嚴重副作用而終止臨床試驗給我們的啟示獲益和風險有時是并存的。最近，韓國學者Kim[8]等報告兩例慢性乙型肝炎患者使用克里夫定后出現(xiàn)嚴重肌病,其中一例42歲女性患者使用克里夫定16個月后出現(xiàn)進行性全身無力，以及登爬樓梯困難、坐位立起困難，肌酸激酶（CK）升高至750U/L，肌肉活檢顯示炎細胞浸潤、肌纖維變性和壞死，停用克里夫定2個月后CK下降至接近正常，臨床癥狀逐步改善。另一例45歲慢性乙肝合并肝癌的女性患者，在使用克里夫定13月后，出現(xiàn)登爬樓梯和站立困難，并逐漸加重，2個月后，CK值由526U/L升高至1259U/L，肌電圖檢查顯示肌肉損害，肌肉組織活檢光鏡下發(fā)現(xiàn)變性并萎縮的肌纖維、巨噬細胞浸潤，遂將克里夫定替換為恩替卡韋，1個月后癥狀消失，CK下降至68U/L。克里夫定抑制乙肝病毒復制的作用很強，而且停藥后復發(fā)率很低，顯示了很好市場開發(fā)前景，但是由于在2期和3期臨床藥物試驗期間不斷有嚴重肌病的病例報告，專門從事抗感染藥物研發(fā)的美國Pharmasset制藥公司主動撤銷進行中的3期臨床藥物實驗，表現(xiàn)了對患者的高度負責。美國著名肝病學者Lok[9]就克里夫定“事件”特別撰文論述了核苷（酸）類似物導致肌肉神經(jīng)損害的相關事件，并探討了可能的機制，同時也給臨床醫(yī)生提出了警示，還對Pharmasset公司對患者負責的行為給予了褒獎。實際上，早在1995年就有學者報告了一個具有潛在抗HBV作用的核苷類藥物—非阿尿苷（FIAU）在2期臨床試驗中出現(xiàn)了嚴重的毒性反應，包括肝衰竭、乳酸酸中毒、嚴重肌肉和神經(jīng)損害等[10]。該藥很快被終止了2期臨床實驗。而更早的可以追溯到上一個世紀70和80年代曾經(jīng)使用過的單磷酸阿糖腺苷（ARA-AMP），也是因為嚴重和多見的神經(jīng)損害而被終止臨床應用[11]。上述種種給我們一些啟示：第一，核苷類藥物，由于其結構與核酸合成所必須的核苷或核苷酸的結構相似，干擾或終止病原體基因合成的同時也干擾人體基因組包括線粒體基因組合成就在所難免；第二，線粒體是參與能量代謝過程的主要細胞器，線粒體基因是獨立于人體染色體基因組的基因，而且復制過程活躍，所以核苷類藥物有可能首先會損害線粒體結構和功能；第三，肌肉尤其是骨骼肌組織中線粒體含量遠遠高于其他組織器官，所以在使用核苷類藥物治療慢乙肝過程中更多出現(xiàn)肌肉損害就很容易得到解釋；第四，包括核苷類藥物在內的任何治療藥物，出現(xiàn)毒副反應甚至很嚴重的毒性難以避免，研發(fā)人員和臨床醫(yī)生要有清醒的認識和高度的敏銳性，及時發(fā)現(xiàn)、及時報告，使受試者和患者的損害降到最低，這也臨床藥物實驗的知情同意所遵循的赫爾辛基宣言的精髓之所在；第五，上市后藥物的擴大臨床觀察和對可能的副反應進行“定向”驗證和評估實為必要。由于樣本數(shù)的限制，出現(xiàn)幾率超過千分之一的藥物副作用很難在3期臨床被發(fā)現(xiàn)，而在數(shù)萬、數(shù)百萬計的廣大患者使用后就大大提高了發(fā)現(xiàn)的幾率。歷史上的很多教訓是非常深刻和沒齒難忘的，比如反應停事件。三、正確認識核苷類藥物抗病毒獲益與風險性的矛盾（一）辯證認識和了解核苷類藥物的毒副作用迄今臨床實踐和循證醫(yī)學證據(jù)已經(jīng)充分證實，現(xiàn)已上市并廣泛應用于治療慢性HBV感染的5種核苷類藥物是基本安全的，但是少見或偶發(fā)的不良反應仍需要引起臨床醫(yī)師的重視和加深認識。拉米夫定是所有核苷類藥物中安全性最高的藥物，有報告使用后可以使轉氨酶輕度（2～3倍）升高，但與對照組沒有明顯差異。然而該藥過高的耐藥發(fā)生率，降低了醫(yī)患雙方的接受度。我國有長達10年使用拉米夫定的經(jīng)歷和經(jīng)驗，同時也積累了數(shù)量不小的耐拉米夫定的患者群。因此處理拉米夫定耐藥的問題比副反應更迫切和重要。阿德福韋長期使用盡管沒有資料顯示可導致腎功能衰竭，但是的確在少數(shù)患者中出現(xiàn)了與藥物相關的血肌酐升高。全球3期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肝功能代償良好的患者，應用阿德福韋4～5年后腎毒性發(fā)生率為3%。一旦出現(xiàn)血清肌酐升高，是否停藥或能否停藥？是否減量或如何減量？這些問題都需要進一步觀察和積累經(jīng)驗。由于阿德福韋在中國是其他核苷類藥物耐藥后唯一的挽救治療藥物，且價格相對便宜，其應用價值不可否定。但是建議對使用時間超過一年的患者每3個月檢測血清肌酐，對于有腎臟疾病者和失代償期肝病患者盡可能不選擇阿德福韋，一旦選用則必須縮短監(jiān)測測血清肌酐的間隔時間。臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋的安全性與拉米夫定相似，其抑制病毒的強度與速度以及耐藥發(fā)生率優(yōu)于拉米夫定，是被美國和歐洲指南推薦的一線藥物。但是臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋在30倍于臨床使用劑量時可導致部分嚙齒類動物肺腺癌的報告迄今留下一個懸念，盡管迄今尚未見恩替卡韋增加肝癌發(fā)生率和其他腫瘤的報告。但是業(yè)已就這個問題而開展的，納入10 000個病例、長達10年的隨訪觀察是實事求是的行為。所有核苷類藥物均可使CK升高，但是以替比夫定導致CK升高，以及肌肉和周圍神經(jīng)的損害更為多見。GLOBE臨床試驗和中國3期臨床試驗顯示，應用替比夫定104至156周，1.4%患者出現(xiàn)3-4級CK升高，同時亦有1.4%患者表現(xiàn)為肌痛或肌炎。替比夫定與聚乙二醇干擾素聯(lián)合使用后周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率（18.75%）比單用替比夫定（0.28%）明顯增加，故不主張這種聯(lián)合治療。臨床上，使用替比夫定后伴隨CK明顯升高后出現(xiàn)的疲乏、酸痛、無力等表現(xiàn)并非罕見，個別病例甚至出現(xiàn)行走困難，雖停藥后可以恢復，但是應當加強副作用監(jiān)測和不良件事件報告；替比夫定是唯一被批準的B級藥物，對于育齡夫婦阻斷乙肝病毒垂直傳播是可供謹慎選擇的。尚未在中國上市的替諾福韋，是迄今抑制病毒復制能力最強、長期治療可以發(fā)生S抗原血清轉換、耐藥發(fā)生率最低的核苷類藥物，也是被美國和歐洲指南推薦的一線藥物。中國醫(yī)師對該藥有較高期盼。該藥亦可導致血肌酐升高，還可導致骨軟化和骨密度降低，偶有報告可誘發(fā)范可尼綜合癥（Fanconi syndrome）。（二）毒副作用以外的其他風險性同樣需要高度重視和規(guī)避應用核苷類藥物治療慢性乙肝除藥物毒副反應外，還面臨病毒耐藥風險、停藥后復發(fā)和加重病情的風險，對胎兒和兒童的生長發(fā)育可能帶來的危害。如何規(guī)避風險，爭取最大獲益，一直是臨床醫(yī)師最為關注的問題。目前已經(jīng)在全球上市的5種抗乙肝病毒核苷類藥物，各自的安全性、抑制病毒的速度和強度、耐藥發(fā)生時間和發(fā)生率、治療適應人群，以及發(fā)生耐藥或不良事件后的處理方法等均有其特點或特殊性。因此在慢乙肝患者初治時就應當根據(jù)各種核苷類藥物的特性，經(jīng)過權衡利弊，包括充分評估近期和遠期經(jīng)濟負擔后合理選擇核苷類藥物，一旦開始用藥就必須加強監(jiān)測，包括對治療應答監(jiān)測和副作用監(jiān)測，并適時正確處理。筆者認為對于初始用藥的選擇、應答不佳的處理和優(yōu)化治療，以及臨床耐藥后的挽救治療等問題，不僅要注重患者的“個體化”，而且要注重藥物的“個性化”，遵循某個線路向前走是一種相對被動的應對策略，起好步開好頭甚為重要。一旦邁出選藥和用藥的關鍵一步，隨后出現(xiàn)的問題更應該綜合衡量，充分體現(xiàn)“個體化”和“個性化”，這才符合臨床思維的特征和規(guī)律。美國和歐洲指南將核苷類藥物初治選擇分類為一線和二線藥物，盡管某些提法可能與中國的國情不符合，但是總體上是具有針對性的，是有很大參考意義的。我國少數(shù)臨床醫(yī)師在使用核苷類藥物治療過程中仍然存在兩個極端的問題，張口閉口必“指南”，甚至手捧“指南”看病者為數(shù)不少；但是，不能遵循“指南”的基本規(guī)范，隨意開方的醫(yī)師同樣不鮮見。筆者曾經(jīng)指出過的所謂“超市式”開方現(xiàn)象目前仍然存在[12]；醫(yī)師始終處方某一個核苷類藥物的情況并非罕見；對于是否和如何初始聯(lián)合用藥、如何監(jiān)測耐藥、耐藥后如何換藥或加藥、如何監(jiān)測和處理不良反應、如何掌握治療終點和制定停藥策略等，這些每天都將面臨的實際問題也是比較棘手的問題，都要求臨床醫(yī)師必須不斷學習、不斷提高、“持續(xù)改進”，以期熟練掌握藥物的“個性”及其相關問題，避免濫用核苷類藥物。最后，有必要強調的是，中國是慢乙肝發(fā)病人數(shù)最多的國家，絕大多數(shù)診治慢性乙型肝炎的中國專科醫(yī)師，已經(jīng)積累了較為豐富的使用核苷類藥物的經(jīng)驗。無論是見證核苷類藥物對中國廣大慢乙肝患者帶來的巨大收益，還是對核苷類藥物抗病毒治療過程中出現(xiàn)的相關問題的處理，包括藥物不良反應的處理，我們是有發(fā)言權的。今后必須把從經(jīng)治病例中獲得的點滴體會不斷地積累起來，形成我們的研究成果，造福全球慢乙肝患者。 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