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深部真菌感染是肝衰竭患者常見(jiàn)并發(fā)癥，如處理不當(dāng)可加重病情，甚至成為致死的重要原因之一，學(xué)者們常常用"臨終感染"來(lái)描述肝衰竭患者發(fā)生的深部真菌感染(以下簡(jiǎn)稱(chēng)真菌感染)。 誘發(fā)或加重肝衰竭并發(fā)真菌感染的相關(guān)因素 濫用抗生素或抗生素使用不當(dāng) 根據(jù)國(guó)內(nèi)多組統(tǒng)計(jì)資料顯示，濫用抗生素的問(wèn)題在肝衰竭患者救治用藥中非常突出，也是并發(fā)真菌感染的首要原因。這主要表現(xiàn)為適應(yīng)證把握不嚴(yán)格、經(jīng)驗(yàn)性用藥過(guò)多、合并用藥種類(lèi)過(guò)多、"檔次"過(guò)高、品種更換過(guò)頻、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，甚至用藥劑量不當(dāng)?shù)?。由于肝衰竭患者肝臟儲(chǔ)備功能?chē)?yán)重受損，藥物代謝能力嚴(yán)重減退，同時(shí)，絕大多數(shù)抗真菌藥物，尤其是對(duì)深部真菌感染有效或耐藥率較低的藥物，如唑類(lèi)和多烯類(lèi)等對(duì)肝臟和腎臟均有毒性，臨床醫(yī)生往往因?yàn)樾拇骖檻]而用藥失當(dāng)，包括起始用藥時(shí)間太晚，使用劑量和療程不足以及選藥不當(dāng)?shù)?，這無(wú)疑在一定程度上降低了挽救成功率。 病原學(xué)診斷存在不足 肝衰竭并發(fā)真菌感染多為侵襲性深部真菌感染，感染菌多為白色念珠菌、曲霉菌和隱球菌等條件致病菌。因此，以咽拭子、肛拭子和晨痰等標(biāo)本所開(kāi)展的直接鏡檢甚至僅靠一次真菌培養(yǎng)的結(jié)果均不能完全確診，需要多次檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他輔助檢查手段如胸部影像學(xué)檢查等綜合判斷。無(wú)論是鏡檢還是培養(yǎng)，排除檢查過(guò)程中的污染，只要從血液、腦脊液、胸腹腔積液等標(biāo)本中檢出真菌可以確診為深部真菌感染。除鏡檢和各種經(jīng)典的真菌培養(yǎng)手段外(菌落形態(tài)、顯色、酵解等)，新近發(fā)展起來(lái)的基于真菌外膜、細(xì)胞壁和細(xì)胞膜等的抗原抗體免疫學(xué)檢測(cè)方法以及基于真菌特異性基因片段的分子生物學(xué)檢測(cè)手段等也發(fā)揮了很好的補(bǔ)充作用，但在技術(shù)層面上有待改進(jìn)和不斷成熟。 忽視保護(hù)和增強(qiáng)免疫功能以及營(yíng)養(yǎng)支持 仍有少數(shù)臨床醫(yī)生把搶救疾病的重點(diǎn)集中于殘存肝臟功能保留、支持和恢復(fù)、細(xì)菌感染的治療和其他并發(fā)癥比如凝血障礙和出血等，這無(wú)疑是正確的，但是重視對(duì)患者的免疫功能的加強(qiáng)和營(yíng)養(yǎng)支持治療同樣十分必要和重要，例如酸堿平衡和水電解質(zhì)紊亂沒(méi)有及時(shí)糾正、白蛋白嚴(yán)重降低沒(méi)有盡快補(bǔ)充時(shí)，都可能影響搶救效果。 侵入性操作欠規(guī)范 作為醫(yī)院感染的肝衰竭并發(fā)真菌感染包括內(nèi)源性和外源性?xún)蓚€(gè)方面，不規(guī)范的侵入性操作是外源性感染的主要原因，血管內(nèi)穿刺、腹腔穿刺、各種導(dǎo)管的放置和留置，甚至包括常規(guī)體檢和護(hù)理，都可能成為真菌感染的來(lái)源，理應(yīng)成為預(yù)防感染的重點(diǎn)之一。 醫(yī)務(wù)人員知識(shí)結(jié)構(gòu)的缺陷 不可否認(rèn)，無(wú)論是感染病科醫(yī)生還是肝病科醫(yī)生，仍然存在由于對(duì)真菌感染性疾病相關(guān)理論知識(shí)的欠缺和臨床診治經(jīng)驗(yàn)的相對(duì)不足，而導(dǎo)致處理上的不及時(shí)和不準(zhǔn)確，需要加強(qiáng)學(xué)習(xí)和積累經(jīng)驗(yàn)。 肝衰竭患者合并真菌感染的預(yù)防 重視基礎(chǔ)疾病的治療 肝病以外的基礎(chǔ)疾病要不失時(shí)機(jī)地治療，尤其要盡可能減少并盡快有效控制其他并發(fā)癥的發(fā)生，比如合并糖尿病患者應(yīng)有效控制血糖、合并上呼吸道感染患者有效改善通氣、并發(fā)上消化道大出血者的及時(shí)控制等。 加強(qiáng)支持治療 需特別重視改善營(yíng)養(yǎng)狀況，維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，尤其是及時(shí)補(bǔ)充白蛋白或血漿，糾正水電解質(zhì)和酸堿的失衡。對(duì)那些因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)或HBV感染后相關(guān)骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞明顯減少的患者，不可忽視免疫增強(qiáng)療法可能起到的作用，在綜合治療措施中，可以考慮使用諸如胸腺肽、免疫球蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子等增強(qiáng)免疫功能的藥物，以期減少并發(fā)真菌感染。 嚴(yán)格無(wú)菌操作 無(wú)論是日常護(hù)理還是在各種侵入性操作過(guò)程中，都要增強(qiáng)無(wú)菌觀念，對(duì)于放置時(shí)間較長(zhǎng)的各種導(dǎo)管不僅要加強(qiáng)消毒，還要經(jīng)常評(píng)價(jià)放置的必要性，必要時(shí)應(yīng)考慮排除或更換，人工肝治療過(guò)程中很容易并發(fā)真菌感染，因此在各個(gè)環(huán)節(jié)上均應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作，最大限度避免真菌感染。 預(yù)防性使用抗真菌藥物 預(yù)防性使用抗真菌藥物治療的問(wèn)題目前還沒(méi)有形成共識(shí)，但是對(duì)于并發(fā)嚴(yán)重細(xì)菌感染、需使用廣譜抗生素超過(guò)5-7天的肝衰竭患者，有必要進(jìn)行繼發(fā)真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，討論預(yù)防性抗真菌治療的必要性。 合理使用抗生素和糖皮質(zhì)激素 肝衰竭患者并發(fā)細(xì)菌感染的概率很高，及時(shí)、足量、廣譜和長(zhǎng)期使用抗生素是必須的，因此，需要強(qiáng)化合理使用抗生素的意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)真菌感染的定期監(jiān)測(cè)。研究和經(jīng)驗(yàn)均證實(shí)，肝衰竭患者多次重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素是誘發(fā)真菌感染的重要因素，因此糖皮質(zhì)激素的使用也需要特別慎重。多次輸注全血、血漿和其他血液成分時(shí)，要盡可能減少或避免使用地塞米松等類(lèi)固醇激素。 肝衰竭并發(fā)深部真菌感染的診斷 必須實(shí)施病原學(xué)診斷 獲得病原學(xué)診斷依據(jù)是確診真菌感染的"金標(biāo)準(zhǔn)"，對(duì)任何疑為并發(fā)真菌感染的患者，都必須進(jìn)行病原學(xué)檢查，即使在業(yè)已開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療甚至獲得療效之后，也必須堅(jiān)持獲取病原診斷結(jié)果，要注重重復(fù)檢查、多部位獲取標(biāo)本以及標(biāo)本的正確留取和送檢保存。除損傷組織外，從自然開(kāi)放器官獲得的標(biāo)本中鏡檢發(fā)現(xiàn)條件致病真菌宜慎重診斷；非開(kāi)放器官標(biāo)本如血液、腦脊液、胸腔積液和腹腔積液(也可以包括中段尿)鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌均應(yīng)考慮深部真菌感染的可能；一旦發(fā)現(xiàn)非條件致病真菌即可確診。合理選擇病原學(xué)診斷技術(shù)，既不能簡(jiǎn)單化也不應(yīng)過(guò)度檢查，比如從腦脊液中鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌即可確診隱球菌感染，只有做藥敏試驗(yàn)才需要進(jìn)一步培養(yǎng)。疑為留置管道的真菌感染一定要同時(shí)進(jìn)行管外和腔內(nèi)(血液)真菌培養(yǎng)。 有機(jī)結(jié)合病原學(xué)診斷和臨床診斷 肝衰竭并發(fā)真菌感染不僅可以是多部位性或系統(tǒng)性的，而且可以是多種真菌合并感染，應(yīng)得到全面診斷，以正確指導(dǎo)治療。要把病原學(xué)檢查結(jié)果與全身情況、使用抗生素的情況(種類(lèi)、劑量和療程)以及其他相關(guān)檢查等結(jié)合起來(lái)進(jìn)行綜合判斷。例如，如果考慮肺部真菌感染，胸部影像學(xué)檢查是必需的，而通過(guò)支氣管鏡獲取肺泡灌洗液做真菌檢查，不僅敏感性高，而且特異性強(qiáng)。肝衰竭患者出現(xiàn)以下情況應(yīng)高度懷疑合并真菌感染：發(fā)熱和其他臨床癥狀體征難以用原發(fā)感染解釋?zhuān)徊∏榉€(wěn)定后惡化而不能用其他原因解釋?zhuān)豢辜?xì)菌感染治療有效但體溫未恢復(fù)正?；蚧謴?fù)后再度升高、外周血白細(xì)胞增高，且更改抗細(xì)菌治療方案無(wú)效者。 肝衰竭并發(fā)真菌感染的治療 治療前的病情分析 肝衰竭并發(fā)真菌感染的預(yù)后嚴(yán)重不良，病死率很高，對(duì)這類(lèi)患者的處理要求迅速、積極、綜合和恰當(dāng)。需要指出的是：肝衰竭可分為多種類(lèi)型，此外，患者的肝臟原發(fā)疾病、年齡、其他合并疾病、各種治療干預(yù)行為等均存在差異，處理上應(yīng)注意?？拐婢幬镏委煯?dāng)然是最重要的和首要的治療措施，但是同樣不可忽視輔助和支持治療的重要性。 在我國(guó)，肝衰竭患者的原發(fā)病因大多為病毒性肝炎，尤其是HBV感染。并發(fā)的真菌病原體以念珠菌屬白色念珠菌為首，其次是曲霉菌和隱球菌；好發(fā)感染部位依次是胃腸道、腹腔、呼吸道、膽道和泌尿道。因此選用抗真菌藥物時(shí)要充分考慮以上情況。 治療方案的選擇 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)于2007年制定了《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007)》。指南提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療。 ①經(jīng)驗(yàn)性治療 是指對(duì)擬診深部真菌感染的患者，在未獲得病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果之前，可以考慮進(jìn)行抗真菌治療，藥物選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原體、用藥的種類(lèi)以及藥物的廣譜、有效、安全性和性?xún)r(jià)比等因素。在其他重癥患者中的經(jīng)驗(yàn)性治療的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者，使用唑類(lèi)、多烯類(lèi)及棘白菌素類(lèi)，臨床癥狀改善明顯。肝衰竭患者的殘存肝細(xì)胞已經(jīng)很難承受藥物代謝功能，更難以承擔(dān)藥物對(duì)肝臟的進(jìn)一步損害，而大多數(shù)抗真菌藥物有肝毒性，所以經(jīng)驗(yàn)性治療宜慎重。 ②搶先治療 對(duì)于確診的肝衰竭并發(fā)深部真菌感染者，可以立即開(kāi)始抗真菌治療，但是在治療開(kāi)始后必須進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)。搶先治療有別于經(jīng)驗(yàn)治療之處在于針對(duì)性較強(qiáng)，在避免盲目性的同時(shí)贏得了時(shí)間，搶先治療最終還是要根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物，足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。 ③目標(biāo)性治療 以獲得的致病真菌及其藥敏結(jié)果為依據(jù)，采取目標(biāo)明確、選藥特異和敏感、針對(duì)性很強(qiáng)的治療，尤其適合于肝衰竭并發(fā)深部真菌感染患者，藥物選擇主要應(yīng)該參考菌珠類(lèi)型、藥物抗菌譜、肝臟低毒、全身情況等因素。 結(jié)語(yǔ) 肝衰竭并發(fā)真菌感染屬于危重疾病，病死率極高，以下情況需要引起重視：①近年來(lái)該并發(fā)癥的發(fā)生率有逐年上升趨勢(shì)，是肝衰竭內(nèi)科綜合治療手段有所改善但治愈率未能進(jìn)一步提高的原因之一；②人工肝作為搶救肝衰竭的有效手段以及連接肝衰竭與肝移植的橋梁，應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，但因不可避免的侵入性操作的糖皮質(zhì)激素的使用，增加了真菌感染的機(jī)會(huì)；③各種晚期肝病肝移植手術(shù)受者合并真菌感染，并因此降低移植術(shù)后存活率和增加移植手術(shù)費(fèi)用，已成為肝臟移植術(shù)的一大難題；④肝衰竭合并真菌感染絕大多數(shù)為醫(yī)院感染，且絕大多數(shù)為"二重感染"；⑤不同地區(qū)或醫(yī)院肝衰竭并發(fā)真菌感染的發(fā)生率差異較大，而且醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)識(shí)水平重視程度和搶救規(guī)范性等方面也有一定差異。 管理的首要是防范，應(yīng)貫穿于肝衰竭患者診治過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括合理使用抗生素、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、積極有效治療肝病、規(guī)范侵入性操作、提高警覺(jué)性和嚴(yán)密開(kāi)展病原學(xué)監(jiān)測(cè)等。一旦懷疑真菌感染，必須進(jìn)行病原學(xué)檢查以確診，一旦確診，則必須實(shí)施以抗真菌治療為主的綜合性治療。 （原載《國(guó)際肝病》2009年8月第7期 作者繆曉輝 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院） |
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