自身免疫性肝炎（AIH）是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病。隨著對(duì)AIH認(rèn)識(shí)的加深，我國(guó)AIH患者的檢出率逐漸增加。近年來，該病的診斷和治療均取得了一定進(jìn)展，本文對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。

　　1、AIH的流行病學(xué)概況及臨床特點(diǎn)

　　AIH在世界范圍內(nèi)均可發(fā)病，以女性多見，既往來自歐洲的流行病學(xué)研究顯示，AIH年發(fā)病率為1/10萬-2/10萬，患病率為10/10萬-20/10萬。最近來自丹麥的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，AIH的年發(fā)病率為1.68/10萬且發(fā)病率逐年增加，其中女性患者占72％，女性的年發(fā)病率為男性的2.6倍，男女發(fā)病年齡高峰均為70歲左右；28.3％的患者在診斷時(shí)存在肝硬化；而肝細(xì)胞癌的年發(fā)病率為0.8/1000，男性和肝硬化是進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。該研究顯示AIH的10年累積病死率為26.4％，尤其在確診后的第一年病死率較高。而另一項(xiàng)來自新西蘭的研究也得到了相近的結(jié)果，年發(fā)病率為2/10萬。

　　在亞太地區(qū)包括我國(guó)尚缺少AIH的大規(guī)模流行病學(xué)資料。但隨著臨床醫(yī)師對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的加深，我國(guó)AIH患者的檢出率呈上升趨勢(shì)，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表明顯增多。亞太多個(gè)國(guó)家的資料均顯示AIH患者以中老年女性多見，而青少年患者相對(duì)較少，其中日本和韓國(guó)的發(fā)病高峰年齡分別為歲和52.8歲。

　　AIH最常見癥狀為乏力、不適。此外，黃疸、惡心、食欲不振、皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀也較常見。約有1/3～1/2的患者無任何臨床癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常而就診。少部分患者急性起病，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高可伴顯著黃疸，并可能在短期內(nèi)進(jìn)展為急性肝衰竭，甚至急需行肝移植術(shù)。另外，相當(dāng)一部分患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)肝硬化。日本Abe等對(duì)250例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)確診時(shí)即有肝硬化的患者占17.2％，與非肝硬化患者相比，肝硬化患者生存率更低，糖皮質(zhì)激素治療停藥后復(fù)發(fā)率更高。

　　AIH患者肝功能異常以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，可伴ALP、GGT輕度升高，同時(shí)血清球蛋白及免疫球蛋白（lg）G水平明顯升高。根據(jù)自身抗體不同，AIH可以分為2個(gè)亞型，其中I型的標(biāo)志性抗體為抗核抗體（ANA）和（或）抗平滑肌抗體（SMA），

　　少數(shù)患者抗肝臟可溶性抗原（SLA）陽性。而Ⅱ型為抗肝腎微粒體抗體（LKM）1和（或）抗肝細(xì)胞胞質(zhì)1型抗體(LC-1)。Ⅱ型AIH主要見于歐美國(guó)家。ANA是AIH最常見的自身抗體，但對(duì)診斷的特異性較低，且其滴度與病情的嚴(yán)重程度及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答無明顯相關(guān)性。

　　日本Miyake等發(fā)現(xiàn)抗程序性死亡受體（PD）1抗體滴度在AIH患者明顯高于藥物性肝損害患者，可以作為2個(gè)疾病的鑒別依據(jù)，且治療前抗PD -1抗體水平高的AIH患者停藥后更易復(fù)發(fā)。另有報(bào)道認(rèn)為抗-核小體抗體不僅對(duì)AIH有診斷意義，其滴度還與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

　　2、AIH的診斷

　　既往診斷AIH多沿用國(guó)際自身免疫性肝炎工作組(IAIHG)于1993年提出、1999年修訂的AIH描述性診斷和評(píng)分系統(tǒng)，但該系統(tǒng)應(yīng)用起來較為繁雜，不便于被臨床廣泛應(yīng)用。2008年IAIHG又提出了AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)，該系統(tǒng)僅包括血清lgG、自身抗體、病理學(xué)以及除外病毒性肝炎，當(dāng)其積分≥6時(shí)診斷AIH的特異性為97％，敏感性為88％，積分≥7時(shí)診斷的特異性為99％，敏感性為81％。Czaja0等發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)化的評(píng)分系統(tǒng)在排除AIH時(shí)具有更高的特異性（90%），但簡(jiǎn)化的評(píng)分系統(tǒng)診斷AIH的敏感性相對(duì)較低（95％）。Qiu等驗(yàn)證了簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)在我國(guó)AIH患者中具有良好的敏感性和特異性，認(rèn)為其診斷“可能”和“確診”AIH的敏感性、特異性分別為95％、90％和62％、99％。

　　在簡(jiǎn)化診斷系統(tǒng)中，肝組織病理學(xué)是診斷的必備條件，因此對(duì)于臨床上疑診為AIH的患者需盡量完善肝活組織檢查以明確診斷。AIH患者的病理特征包括匯管區(qū)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、“界面性”肝炎、玫瑰花結(jié)、細(xì)胞共生現(xiàn)象（即一個(gè)完整的細(xì)胞進(jìn)人另一個(gè)細(xì)胞）等，最近deBoer等2研究結(jié)果表明，在上述病理特征中，細(xì)胞共生現(xiàn)象和玫瑰花結(jié)具有更大的診斷意義，而有中重度淋巴細(xì)胞性膽管炎并不能排除AIH診斷。

　　3、AIH的治療

　　3.1 標(biāo)準(zhǔn)治療方案

　　目前，對(duì)于AIH患者的一線治療方案仍為長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松或潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2010年更新的AIH診療指南對(duì)治療適應(yīng)證、治療方案、治療終點(diǎn)、停藥后復(fù)發(fā)的處理、療效不佳的處理等均作了詳細(xì)描述。最近Czaja教授對(duì)1972一2013年間PubMed上發(fā)表的關(guān)于AIH及肝纖維化、肝硬化、抗肝纖維化治療及無創(chuàng)診斷的文章進(jìn)行綜述，結(jié)果顯示應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后53％-57%的AIH患者肝纖維化得到改善，79％的患者進(jìn)展期肝纖維化得以延緩，甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)；因此，他主張對(duì)于已經(jīng)取得生化或組織學(xué)緩解2-4年、且沒有肝硬化的患者可以嘗試停藥。

　　盡管多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，但停藥后復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，即使達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，停藥復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)90％。Hartl等通過對(duì)28例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療至少2年、且達(dá)到疾病緩解的AIH患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪（中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月），發(fā)現(xiàn)13例（46％）患者復(fù)發(fā)；所有得到持續(xù)緩解的患者在停藥時(shí)血清ALT水平均低于1/2正常值上限、且血清lgG水平均低于12g/L。這一研究結(jié)果給不愿或無法接受肝穿刺的患者是否停藥提供了依據(jù)。

　　另一項(xiàng)關(guān)于兒童AIH患者的研究表明，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后停藥復(fù)發(fā)率相對(duì)較低（23.1％），其中16例患者完全停用一切免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑，87.5％達(dá)到持續(xù)緩解（SIFR）。

　　基線時(shí)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）高、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性、肝硬化及合并其他肝外自身免疫病是影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

　　Weiler-Normann等提出，對(duì)于聯(lián)合治療獲得緩解的AIH患者可先停用糖皮質(zhì)激素，改為單藥治療。如仍能持續(xù)緩解3年以上，則首選肝活組織病理檢查，Knodell的組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)<3分者可考慮停藥，并進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)律隨訪，一旦復(fù)發(fā)，則需長(zhǎng)期免疫抑制治療；評(píng)分>3分者繼續(xù)長(zhǎng)期免疫抑制治療。對(duì)于單藥治療復(fù)發(fā)者也需長(zhǎng)期免疫抑制治療。需注意的是，高?；颊遊如兒童期起病LKM一1或SLA/抗肝胰抗原抗體（LP）陽性者]則建議長(zhǎng)期維持免疫抑制治療。

　　對(duì)于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳或治療失敗的患者，首先需重新考慮AIH診斷是否正確，同時(shí)需對(duì)治療依從性進(jìn)行評(píng)估。如能排除上述因素，則可嘗試大劑里潑尼松（60mg/d)或潑尼

　　松（30mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（150mg/d)治療方案，但需密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)藥物的耐受性。如治療效果仍不理想，或出現(xiàn)較嚴(yán)重作用，則需考慮換用其他替代性藥物。

　　3.2 替代性治療方案

　　3.2.1 布地奈德

　　布地奈德是一種新型糖皮質(zhì)激素，具有90%的肝臟首過效應(yīng)，因此激素相關(guān)全身性不良反應(yīng)明顯降低。近期一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)表明，布地奈德療效優(yōu)于潑尼松，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。Woynarowski等將布地奈德應(yīng)用于兒童，同樣顯現(xiàn)出較好的療效。目前布地奈德推薦用于無肝硬化且不伴有其他肝外自身免疫性疾病的初治AIH患者。

　　3.2.2 嗎替麥考酚酯（MMF)

　　近期一項(xiàng)前瞻性研究采用MMF聯(lián)合潑尼松龍作為初治AIH患者的線治療方案，59.3％的患者獲得完全緩解，其中37％的患者在停用潑尼松龍后仍能持續(xù)獲得緩解，僅有2例（3.4％）患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用MMF。

　　另有研究顯示，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)療法不耐受的患者，MMF耐受性好且可使88％的患者獲得緩解；對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)不佳的患者，MMF雖無法使其獲得完全緩解，但可明顯降低糖皮質(zhì)激素的用量，從而減少副作用。

　　3.2.3 英夫利昔單抗

　　作為腫瘤壞死因子拮抗劑，英夫利昔單抗也被用于AIH的替代性治療。最近，Weiler-Normann等回顧性分析了11例應(yīng)用英夫利昔單抗治療的難治性AIH患者，結(jié)果顯示在治療半年后，血清轉(zhuǎn)氨酶及l(fā)gG水平均顯著下降，但7例患者發(fā)生了感染相關(guān)并發(fā)癥。因此，尚需更大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行研究。

　　3.2.4 單克隆抗體

　　美羅華是抗CD20單克隆抗體，通過與B淋巴細(xì)胞CD20表面受體結(jié)合，消耗大量B淋巴細(xì)胞，影響補(bǔ)體活性及抗體依性細(xì)胞毒作用（ADCC），并誘導(dǎo)凋亡。最近一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)納人6例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的AIH患者，應(yīng)用美羅華（1000mg，2次/d）治療2周，并隨訪72周。第24周時(shí)患者血清AST水平明顯下降，IgG水平有所改善。其中4例患者在治療48周時(shí)再次行肝穿刺活組織檢查，結(jié)果顯示組織學(xué)炎癥活動(dòng)度均有下降。

　　此外，也有報(bào)道應(yīng)用環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素、甲氨蝶呤等治療取得一定療效，但仍缺乏大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。

　　4、結(jié)語

　　總之，近年來AIH診斷與治療已取得了一定的進(jìn)展，越來越多的臨床醫(yī)生能夠認(rèn)識(shí)到并正確診治該病。然而仍有許多亟待解決的問題：AIH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明；尚缺乏簡(jiǎn)單特異的診斷標(biāo)志物；基于國(guó)人的規(guī)范化、個(gè)體化治療方案尚需建立。

　　臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月