研究要點

• 在免疫抑制的癌癥患者中，HBV 再激活是乙肝病毒攜帶者面臨的嚴重臨床問題。
• 化療前篩查乙肝病毒是必需的。
• 預防性抗病毒治療可降低 HBV 再激活。

對于攜帶乙肝病毒（HBV）的腫瘤病人來說，接受化療后免疫抑制狀態(tài)下的 HBV 再激活是一個臨床難題。因為 HBV 再激活不僅會造成嚴重的肝臟損傷，而且可能會中斷治療惡性腫瘤的化療方案。

來自意大利貝爾加莫腫瘤學和血液學中心的 M. Mandalà教授對免疫抑制的腫瘤病人中 HBV 再激活的發(fā)病率、致病機制以及臨床處理進行了綜述，并且評價了其主要預防措施的意義。該綜述發(fā)表在 2013 年 7 月的 Critical Reviews in Oncology/Hematology 上。

一、背景介紹

乙肝是一個全球性的健康問題，其流行有地域性差異。有報道稱，約有 20 億患者曾經(jīng)感染過 HBV，其中 3.5-3.8 億是慢性攜帶者。在乙肝疫苗出現(xiàn)之前，20% 的亞太人群及近 1% 的澳大利亞人 HbsAg 呈陽性。在美國及西歐的一些國家，由于新生兒疫苗廣泛接種，HBV 急性感染已明顯下降，但是慢性感染仍十分流行。其原因包括 HBV 流行區(qū)來源的移民、圍產(chǎn)期感染、日常接觸和危險行為的傳播等。

慢性乙肝的定義為 HbsAg 陽性六個月以上，且無論有無轉氨酶持續(xù)升高。慢性 HBV 感染的自然病程由病毒復制和宿主免疫反應的相互作用決定，可分為以下三個階段：（1）免疫耐受期（高病毒載量，ALT 正常，肝組織學無明顯異常）；（2）免疫清除期（HbeAg 陽性，波動的 ALT 和病毒載量）；（3）低復制期（HbeAg 陰性，病毒載量 <4log10/ml，ALT 正常）。

根據(jù)病毒學特征可以將 HBV 攜帶者分為三種：活動期的攜帶者、非活動期的攜帶者、抗 HBc 陽性的攜帶者。在急性感染治愈后的病人體內(nèi)，由于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，HBV 病毒可以持續(xù)存在數(shù)十年。正是由于這種作用，如果病人的免疫細胞受到抑制，則可能會改變 HBV 的自然病程，從而激活 HBV。

在不同的指南中，對于 HBV 的再激活沒有一個統(tǒng)一的定義。但是有一點是統(tǒng)一的：ALT>2ULN+HBV 病毒載量上升 1log10 或絕對病毒載量大于 20000IU/ml。

HBV 再激活常見于如下幾種情況：實體器官移植后使用的免疫抑制劑、治療惡性血液疾病的化療藥物、治療自身免疫系統(tǒng)疾病的免疫抑制劑。

在機體免疫系統(tǒng)受到抑制時，病毒大量復制，從而感染大量的肝細胞。當免疫力恢復時，機體免疫系統(tǒng)攻擊受感染的肝細胞，可能出現(xiàn)嚴重的肝炎。在大多數(shù)的病例中，免疫系統(tǒng)的再激活通常發(fā)生在免疫抑制的恢復階段，比如細胞毒性的化療和免疫抑制劑結束后 1 周到 3 個月中。

HBV 再激活的重要性主要體現(xiàn)在其可能引起的嚴重肝炎，同時用口服抗病毒藥的預防措施也十分簡便。HBV 再激活的臨床表現(xiàn)輕者為無癥狀，重者可為暴發(fā)型肝衰竭導致死亡。對 HBV 再激活的病毒學和生物學特征認識不足，會導致嚴重的臨床結果。故應提高對 HBV 再激活的重視，同時要了解其發(fā)生的時間和機制，如何治療和預防乙肝的再激活。

在這篇綜述中，作者總結了 HBV 再激活的發(fā)病率和危險因素，以及在因?qū)嶓w或血液系統(tǒng)腫瘤而接受細胞毒性化療的病人中，應如何預防和治療可能出現(xiàn)的 HBV 再激活。

二、乙肝再激活的發(fā)病率和危險因素

由于在接收到化療的患者中未能廣泛使用系統(tǒng)的 HBV 載量監(jiān)測，HBV 再激活的發(fā)生率被許多研究低估了。事實上，有研究表明，以谷丙轉氨酶（ALT）上升為標準，在因乳腺癌接受化療的慢性乙肝病毒攜帶者中，HBV 再激活發(fā)生率為 24％。而如果采用系統(tǒng)的 HBV DNA 監(jiān)測，將有 41％的患者被認定為有 HBV 再激活。

化療可以高度抑制免疫系統(tǒng)，同時可能導致 HbsAg 陽性病人體內(nèi)乙肝病毒的大量復制。無論化療開始之前血清 ALT 水平如何，這種情況都可能發(fā)生并且可能導致 HBV 相關疾病的高發(fā)病率和死亡率。

由于癌癥是目前人類首要的死因，很多患者可能會在其一生中接受化療。盡管在這部分人群中 HbsAg 陽性率較低，但是預防化療引起的 HBV 再激活是一個重要的醫(yī)學問題，甚至比流行地區(qū)的乙肝感染更重要。

1、實體腫瘤患者

一項 Yeo 等人領導的前瞻性研究，報道了在血清 HBsAg 陽性常規(guī)化療乳腺癌患者中，系統(tǒng) HBV 載量監(jiān)測與常規(guī) HBV 載量監(jiān)測（即在 ALT 升高的時間檢測）診斷 HBV 再激活準確率的比較。該研究共納入 41 例患者。用常規(guī)監(jiān)測標準共發(fā)現(xiàn) 10 例 HBV 再激活病人（24％）。但在系統(tǒng) HBV 病毒載量監(jiān)測下，另外七名患者（17/41：41％）被診斷，這些病人在臨床上均不出現(xiàn)肝炎癥狀。在 HBV 病毒再激活的患者中，有 71％提前終止或延誤化療方案。而沒有病毒再激活的患者中，只有 33％提前終止或延誤化療方案。

此外，綜合幾個不同的個案研究報告分析，用環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、甲氨蝶呤治療肺癌，以及氟尿嘧啶治療胃腸癌，甲酰四氫酸治療乳腺癌的患者中，HBV 病毒再激活率介于 20％和 40％。其中乳腺癌患者 HBV 再激活率最高（41％）。

另一項前瞻性研究強調(diào)指出，免疫抑制程度比腫瘤本身的惡性的程度對 HBV 再激活的發(fā)展影響更顯著。在接受常規(guī)細胞毒性化療的乳腺癌患者中，蒽環(huán)類藥物結合甾族化合物治療，以及化療前的病毒載量是 HBV 再激活的危險因素。但必須注意的是，不同的研究分析測量病毒載量的方法不同，缺乏標準化，這有可能限制我們正確的理解問題。

還有研究表明，肝動脈栓塞法化療（TACL）可以重新激活乙肝病毒，HbeAg 陽性肝細胞癌（HCC）患者在接受 TACL 時應密切監(jiān)測 HBV 再激活。其中 83 例接受 TACL 的患者中，28（33.7％）位患者發(fā)生 HBV 再活化。HBeAg 血清陽性是乙肝病毒重新激活的唯一的獨立預測因素。其中三名患者（10.7％）死于由于 HBV 再激活引起的肝功能失代償。

該研究還評估了肝癌患者在接受 TACL 治療前使用拉米夫定的療效。主要評價其是否可以減少由于 HBV 再激活而導致的肝炎。利用多變量 Cox 回歸模型，研究人員發(fā)現(xiàn)基線水平 HBV 病毒載量大于 104copies/ml 是肝炎的唯一獨立預測因素?？傊谶@項研究中，預先使用拉米夫定表現(xiàn)出良好的療效，減少由于 HBV 再激活引起的肝炎，以及在 TACL 期間的肝炎發(fā)病率。

2、血液系統(tǒng)惡性疾病

血液系統(tǒng)約 70-80％的惡性淋巴瘤是 B 細胞來源，而 >90％的 B 細胞淋巴瘤在細胞表面表達 CD20。 CD20 是一個合適的靶點，因為它不脫落，調(diào)制或內(nèi)化。利妥昔單抗（抗 CD20）進入治療方案極大地提高 CD20 陽性淋巴瘤的患者的預后，但是它已經(jīng)被確認與 HBV 再激活相關。

已有報道顯示，即使是那些已治愈的乙肝病毒感染者在進行全身化療時，特別是含有利妥昔單抗的方案，HBV 復制會重新啟動，血清中 HBV 病毒載量增加。在復發(fā)或難治性 B 細胞淋巴瘤患者中的 II 期臨床試驗中，利妥昔單抗在 6-9 個月的平均期限內(nèi)幾乎完全耗盡所有的正常成熟 B 細胞?；謴偷秸Ｋ娇赡苄枰?9-12 個月。

在使用利妥昔單抗之前，癌癥化療過程中發(fā)生 HBV 再激活的 HbsAg 患者有 24-53％。Yeo 和 Johnson 報道，24％的 HBsAg 陽性淋巴瘤患者接受全身化療后發(fā)生 HBV 再激活。 Lok 等人報道，48％的 HBsAg 陽性淋巴瘤患者接受全身化療后發(fā)生 HBV 再激活。

Lau 等人進行了一項隨機試驗，共納入 30 例 HBsAg 陽性的淋巴瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)，在全身化療時接受抗病毒預防的 15 位患者中沒有出現(xiàn) HBV 再激活，但 15 名未接受抗病毒預防的患者中有 8 名（53％）出現(xiàn) HBV 再激活。最近，Pei 等也報道在接受利妥昔單抗治療的 HBsAg 陽性淋巴瘤患者中，HBV 再激活發(fā)生率極高。10 名病人中有 8 位（80%）出現(xiàn) HBV 再激活。

圖 1 接受免疫抑制治療的實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性的疾病患者 HBV 篩查流程圖

3、利妥昔單抗與 HBV 再激活強烈相關的研究

一項關于 HBsAg（-）/anti-HBc（+）彌漫性大 B 細胞患者的研究，旨在確定使用利妥昔單抗的患者中 HBV 再激活的比率，并與常規(guī)治療患者的 HBV 再激活率進行比較。調(diào)查結果顯示，利妥昔單抗的使用量與乙肝病毒再激活顯著相關。

這項研究共有 80 位 HbsAg 陰性、接受 R -CHOP （利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松龍）或者 CHOP 方案的淋巴瘤患者。共有 5 位（6.25％）患者發(fā)生 HBV 再激活，均為抗 -HBc 陽性、乙肝表面抗體陰性、并曾接受 R-CHOP。21 個接受 R - CHOP 方案，抗 -HBc 陽性患者中有 5 位（23.8％）發(fā)生 HBV 再激活。

男性、在淋巴瘤診斷時缺乏抗 -HBs 抗體、使用利妥昔單抗，是 HBV 再激活三個重要風險因素。因此，不管 HbsAg 陽性還是 HBsAg 陰性的患者，包括抗 -HBc 陽性和 / 或抗 - HBs 抗體陽性和 / 或 HBV-DNA 陽性的患者，被認為是使用利妥昔單抗加類固醇聯(lián)合化療出現(xiàn) HBV 再激活的高危人群。

另一項研究報道中， 244 例 HBsAg 陰性接受全身化療淋巴瘤患者，8 例（3.3％）發(fā)生 HBV 再激活。這 8 例病人都是抗 -HBc 陽性和 / 或抗 - HBs 抗體陽性。此外，HBV 再激活在利妥昔單抗加類固醇組合組的發(fā)病率較高，達 12.2％（6/49 例）。多因素分析表明，利妥昔單抗加類固醇組合化療是 HBsAg 陰性的患者發(fā)生 HBV 再激活的危險因素。

該研究還報道了其他少有人知道的單克隆抗體，包括 Alentuzumab（抗 CD52）和英利昔單抗（抗腫瘤壞死因子）。所有這些試劑都可導致深刻而持久的免疫抑制，這就有可能導致治療后 HBV 再激活。Esteve 表示可能使用英夫利昔單抗治療的克羅恩病患者應在治療前進行測試乙肝血清學標志物，如果陽性應積極進行使用抗病毒治療可以做為再激活的預防措施。

此外，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療過程中，乙肝病毒再激活的風險變得更大，特別是淋巴瘤和那些經(jīng)歷造血干細胞移植（HSCT）的患者。因為這些患者往往會接受強烈骨髓抑制治療方案，并且這些惡性腫瘤本身的影響經(jīng)常出現(xiàn)免疫缺陷的狀態(tài)。HBsAg 陽性患者在造血干細胞移植前接受高強度的腫瘤細胞減滅治療和大劑量化療后，HBV 再激活率平均約為 50％。

在接受自體造血干細胞移植的（HCT）患者中，HbsAg 陽性患者由于乙肝病毒再激活引起的的肝炎風險是 HBsAg 陰性的患者的 33 倍。此外 HBsAg 陽性患者 HCT 前血清中可檢測到 HBV 病毒載量，其發(fā)生 HBV 再激活的風險是沒有檢測到血清 HBV 載量患者的 9 倍。高 HBV 病毒水平（ > 10⁵ 拷貝 / ml）是 HBV 再激活最重要的危險因素之一。

該研究共包括 803 例接受異體 HSCTs 患者的血清學和肝相關的臨床結局。這些病人的中位隨訪期為 83 個月。721 例 HBsAg 陰性的患者中出現(xiàn)了 2 例長期 HBV 相關性肝炎。而在 82 例 HbsAg 陽性患者中出現(xiàn)了 16 例長期 HBV 相關性肝炎。

研究表明，HbsAg 陽性患者在接受 HSCT 后有相當比例的患者出現(xiàn)長期的肝臟并發(fā)癥。此外， HbsAg 陰性 /anti-HBc 陽性的病人接受造血干細胞移植后 HBV 再激活發(fā)病率以及危險因素都不清楚。

4、抗 -HBc 陽性患者的 HBV 再激活

乙肝病毒因化療再激活主要發(fā)生在 HBsAg 陽性的患者，但也可以在血清學 HBsAg 陰性抗 HBc 抗體陽性和 / 或抗 -HBs 陽性患者的觀察到。隨著最近利妥昔單抗的使用，HBV 再激活的報告越來越多，在已治愈的乙肝病毒感染患者中也有報道。研究顯示，近 20％HBV 再激活的患者死于相關的肝功能衰竭。

HBV 再激活在造血干細胞移植的惡性血液病患者也較常見。盡管血清中存在抗 -HBs 抗體，乙肝病毒也能在急性肝炎臨床痊愈后在體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)十年。這一現(xiàn)象為解釋化療或免疫抑制前 HbsAg 陰性患者 HBV 再激活的發(fā)病機制提供了依據(jù)。

急性肝炎的恢復并不代表完全消除乙肝病毒。即使 HBsAg 陰性 / 抗 -HBc 陽性患者中，這些患者被認為已經(jīng)清除了 HBV 感染，HBV 還可以在大部分肝臟和外周血單核細胞中復制。這些患者被稱為隱匿性 HBV 感染。

隱匿性乙肝（OBI）為 HBV-DNA 在肝組織（在某些情況下也是在血清）中持續(xù)存在但 HbsAg 陰性。根據(jù)乙肝病毒血清學反應，可能是抗體（抗 -HBc 單獨或聯(lián)合抗 -HBs ）陽性（即為陽性 OBI ）或抗體陰性（陰性 OBI）。

隱匿性感染的分子基礎是由于 3 KB 松弛環(huán)狀的基因組轉換成共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA），這一長壽命的 HBV 復制中間體存在于細胞核作為穩(wěn)定的染色質(zhì)附加體，并可作為基因轉錄的模板。

病毒的 cccDNA 分子穩(wěn)定和長期的存在，再加上肝細胞較長的半衰期意味著一旦 HBV 感染就可能持續(xù)一生。因此，隱匿性感染似乎是由于病毒復制和病毒基因表達的強烈抑制，其體內(nèi)乙肝病毒株的再激活的能力與 “顯性”慢性 HBV 感染者相當。

OBI 可以影響幾種不同的臨床事件，包括輸血或移植時乙肝病毒傳播風險，內(nèi)源性病毒復發(fā)。檢測隱匿性感染試驗的金標準是擴增乙肝病毒的 DNA。然而，抗 -HBc 的檢測有可能替代 DNA 擴增，或者用于增加評估隱匿性肝炎的外周血時總的靈敏度?？?-HBc 血清陽性與隱匿性肝炎的風險的相關性已經(jīng)得到證實，并且存在抗 -HBc 被認為是隱匿性 HBV 感染的一個標記。

OBI 是一個全球性的問題，雖然其分布在不同的地理區(qū)域和不同的種群中可能有所不同。但目前有一個普遍的共識，即丙型肝炎病毒（HCV）感染者是隱匿性乙肝患病率最高群體。尤其在地中海盆地 HBsAg 陰性 HCV 攜帶者中，有大約三分之一可檢測到 HBV-DNA。在遠東亞洲的一些國家，這個患病率甚至更高。此外，在腸道外感染的高風險人群中隱匿性 HBV 感染的患病率高。巴爾的摩靜脈注射吸毒者中有 45％，日本血友病患者中 51％。

血液透析患者中報道的隱匿性 HBV 感染率從 0％到 36％。在 HIV 陽性的患者中，其感染率為 0 ％至 89％。OBI 在西方國家獻血者中很少檢測到，但在發(fā)展中國家經(jīng)?？梢詸z測到。

一項在加拿大因紐特人社區(qū)發(fā)起的評估 HBsAg 陰性居民中隱匿性 HBV 感染率的研究顯示，18％的抗 -HBc 陽性人群和 8％的 HbsAg 陰性人群都檢出 HBV-DNA。

Kim 等人在 195 例韓國的 HBV / HCV 陰性健康者中發(fā)現(xiàn) 31 例（16％）隱匿性 HBV。Hui 等人在 124 名來自香港的健康造血干細胞捐獻者中檢測出 19 個（15.3％）隱匿性 HBV 基因組。

在抗 -HBc 陽性患者中，免疫抑制使活躍的病毒復制再次啟動，從而重新出現(xiàn) HBsAg。這種臨床情況被稱為逆向血清轉換或血清轉換。因此，即使是抗 -HBc 和 / 或抗 -HBs 陽性的個體接受免疫抑制治療也可能導致 HBV 再激活。

由于惡性腫瘤及化療引起的免疫功能低下可能會導致乙肝病毒復制的增強。在免疫功能恢復后，受感染肝細胞迅速破壞，從而導致導致 HBV 相關性肝炎發(fā)作。

Yeo 等人報道了接受不同化療的 HBsAg（-）彌漫性大細胞患者血清學轉換的發(fā)病率。80 例 HBsAg 陰性患者中，46 例（44.2％）為 HBsAg（-）/ 抗 -HBc（+）。這些患者中有 25 例采用 CHOP 方案治療，沒有發(fā)生 HBV 再激活。與此相反，在 21 名（25％）R - CHOP 方案治療患者中，5 例發(fā)生 HBV 再激活。探索性分析確定男性、使用利妥昔單抗，以及缺乏抗 -HBs 可以預測 HBV 再激活。

Koo 等人表明，HBsAg 陰性 / 抗 -HBc 陽性患者在接受利妥昔單抗為基礎的聯(lián)合化療時，不采取抗病毒藥物預防，HBV 再激活風險較低（4％），但老年患者，尤其是那些沒有抗 -HBs，風險較高。

Viganò等人評價了 50 位接受造血干細胞移植的血液系統(tǒng)惡性疾病患者，均為 HbsAg 陰性 /antiHBc 抗體陽性。在 17 個月的隨訪期中，6 位（12％）患者發(fā)生 HBsAg 血清轉換?；颊咴谠煅杉毎浦埠蟮穆詯盒匝翰。约俺志玫拿庖咭种?，使 HbsAg 血清轉換有較高的風險，這與造血干細胞移植時血清 HBV 病毒載量無關。

有慢性惡性血液病的 HbsAg 陰性 / 抗 HBc 陽性患者，在造血干細胞移植后，HBsAg 血清轉換和 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎風險顯著升高，也與血清 HBV 病毒載量無關。使用糖皮質(zhì)激素時風險增加是由于免疫抑制的效果，還有可能是其直接刺激 HBV 表面的敏感受體，并促進病毒復制。

目前所有可用的數(shù)據(jù)清楚地表明，HBV 的再激活可以發(fā)生在化療期間的任何時間，或者在化療之后，免疫系統(tǒng)重建恢復的階段。這可能會導致不良的臨床后果，包括肝炎發(fā)作，肝功能衰竭甚至死亡。鑒于病毒復發(fā)的風險及其可能發(fā)生的威脅生命的并發(fā)癥，我們應該監(jiān)控化療后 HBV 的重新激活，及時使用口服抗病毒進行預防和治療預防。

三、化療或免疫抑制治療前的 HBV 篩檢

不同的指南中最一致的建議就是：所有可能接受免疫抑制治療的癌癥患者都應檢查 HBsAg，抗 -HBc 和抗 -HBs。還應詳盡評測肝功能的狀態(tài)和分期。關于 HBV 預防和治療的選擇應綜合考慮患者的病毒學和肝臟狀態(tài)。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）建議：只要接受“高度”免疫抑制治療（即干細胞移植或治療利妥昔單抗）的患者和 HbsAg 陽性的患者，均應對抗 HBc 抗體和 HbsAg 進行測試和檢查。雖然認同抗病毒藥物的預防作用，但 ASCO 不主張進行所有 3 項試驗。同時 ASCO 建議腫瘤學家篩選 HBV 高風險感染的患者，來確定患者是否存在 HBV 感染的高危因素。

蘇格蘭病毒性肝炎組和蘇格蘭診斷病毒學組建議，應對所有需進行化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者篩查 HbsAg 和抗 -HBc。歐洲肝臟研究協(xié)會也建議，所有要進行化療和免疫抑制治療的患者都應篩查 HBsAg 和抗 -HBc。意大利肝臟研究協(xié)會建議對于實體瘤患者 HbsAg 應作為基本篩選。

由于篩選抗 -HBc 陽性的實體瘤患者臨床意義目前還不清楚，并且無臨床證據(jù)表明抗 -HBc 陽性的患者的 HBV 再激活的風險高抗 -HBc 陰性的患者。

近日，美國醫(yī)學協(xié)會針對腫瘤醫(yī)生進行了一項有關化療病人乙肝篩查和抗病毒藥物使用情況的調(diào)查。在全部受訪者中， 20％從來沒有在開始治療前檢查 HBV，38％在患者有危險因素或肝炎史時檢查 HBV，30％在肝功能異常后檢測， 11％偶爾檢測，13％對每一位患者檢測 HBV。

最近有一篇關于腫瘤患者檢測 HBV 的文章的結論顯示，在接受化療的實體瘤患者中普遍篩選乙型肝炎病毒（ HBV）是不符合成本效益的。但如果只在病人亞群中進行有限的測試或者簡化測試，那就可以接受了。因為輔助治療的評價標準為 88224 美元 / 人 - 年，姑息治療為 1344251 美元 / 生命年。而廣泛的乙肝篩檢將節(jié)約 50,000 澳元 / 人 - 年（約等于美元）。

顯然，在高乙肝流行的地區(qū)，所有進行免疫抑制化療患者應預先篩查 HBsAg 和抗 -HBc。近日， Zurawska 等開發(fā)了一個決策模型，用于比較三種方法篩查 R- CHOP 方案治療淋巴瘤患者 HBV 再激活的成本和臨床結果，包括篩查所有患者的 HbsAg、篩查 HBV 再激活高風險患者的 HbsAg，以及不篩查任何人。

結果表明：對所有患者進行 HBV 篩查可降低乙肝病毒再活化（10 倍），并且成本比僅篩選高危患者或不篩查患者更低。因此有一點必須強調(diào)，比起 HBV 再激活后可危及生命的臨床后果而言，篩查 HBsAg 的成本相對較低。

四、預防性用藥

核苷 (酸) 類似物（NAS）已被廣泛應用于乙肝病毒再激活的預防中。 有 5 個核苷（酸）類似物可用于接受免疫抑制治療的乙肝攜帶者 ：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。

拉米夫定是嘧啶核苷類似物，抑制核苷結合到 HBV 聚合酶上。一般來說，拉米夫定可以有效降低乙肝病毒載量。然而，連續(xù)服用拉米夫定四年乙肝病毒的耐藥率接近 70％。

此外，病毒對拉米夫定耐藥性的產(chǎn)生也增加其它抗病毒藥物耐藥的可能性，從而降低其他藥物對 HBV 的敏感性，這些藥物包括阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。

阿德福韋酯是嘌呤核苷酸類似物，并非高度有效，抗病毒活性較慢，且在大多數(shù)患者中不能達到完全抑制病毒的效果。這種方式可能會增加病毒耐藥的風險。

恩替卡韋是一種選擇性的鳥苷類似物，是目前可用的 HBV DNA 復制的最強抑制劑。它在治療初治患者 HbeAg 陽性和 HBeAg 陰性受試者中都可以更有效地抑制病毒的復制。

替比夫定是一種嘧啶核苷類似物，具有強效抗病毒療效。替比夫定抑制 HBV 復制的能力比拉米夫定更強。它能在高病毒載量的患者中使用。然而，與拉米夫定相似，替比夫定在高病毒載量情況下抑制能力不足與病毒耐藥性的產(chǎn)生有關。

替諾福韋是嘌呤類似物，干擾 DNA 聚合酶，從而抑制病毒 DNA 的形成。

1、腫瘤學和血液學的臨床試驗

在過去十年中，醫(yī)生已經(jīng)認識到化療期間 HBV 會再激活，從而引起死亡?？梢酝ㄟ^預防性用藥有效地防止 HBV 的再激活。拉米夫定似乎是安全和符合成本效益的。之前 HBV 再激活的預防和治療經(jīng)驗幾乎完全局限于拉米夫定。

一項回顧性研究已經(jīng)系統(tǒng)地評估了預防性使用拉米夫定，對化療病人乙肝再激活的影響。這項研究表明，預防性服用拉米夫定可將 HBV 相關性肝炎發(fā)生的風險下降 79％以上。此外，預防性使用拉米夫定還可以降低接受化療的 HBsAg 陽性病人 HBV 相關肝衰竭和死亡發(fā)生的風險。

拉夫米定用于有針對性的預防和治療活動性乙肝，對于 HBV 再激活高風險患者，抗病毒的預防治療應在化療開始之前或與化療在一起。這降低了肝炎活化的風險和嚴重程度，從而使化療順利完成。已有回顧性研究和前瞻性試驗證明其在淋巴瘤和乳腺癌患者中的有效性。

雖然推薦在終止化療后持續(xù)使用拉米夫定 6 個月的方案，但拉米夫定治療最佳時間還沒有被最終尚未確定。盡管拉米夫定治療降低了風險，但 HBV 再激活和死亡仍會發(fā)生。

由于病毒耐藥性的出現(xiàn)，以及拉米夫定長期治療的療效有限，預防性用藥也可采用其他有效的抗 HBV 藥物（如恩替卡韋、替比夫定 、阿德福韋、替諾福韋）。但這些較新的藥物比拉米夫定更貴，且其長期安全性尚不夠明確。

雖然研究成果支持在化療期間預防性使用拉米夫定，但這些研究也存在局限性。包括臨床試驗的小樣本量、患者人群的異質(zhì)性、基線人口統(tǒng)計學特征或病毒宿主因素，化療方案的不同等，仍需要大型，隨機，對照研究，來確定預防性用藥的確切時間及其臨床作用和功效，特別是較新的抗 HBV 藥物，如恩替卡韋、telbuvidine、阿德福韋和替諾福韋。

2、免疫抑制的實體瘤患者

HBsAg 陽性的患者應在開始化療前評估其肝功能（肝功能試驗）和血清 HBV 病毒載量水平，來區(qū)分病毒是否活動的攜帶者。對于病毒活動的攜帶者，應使用更有效 NAS 的（恩替卡韋或替諾福韋）來控制化療前后的肝炎。

對于無病毒活動的攜帶者，拉米夫定的使用應持續(xù)整個化療和用于化療結束后 6-12 個月。然而，目前的數(shù)據(jù)仍不足以定義預防性抗病毒治療的最佳時間。過早的拉米夫定停藥可能導致病毒復制的快速反彈，進而引起 HBV 相關的死亡。另一方面，長時間使用拉米夫定者病毒復制可能性的增加與病毒耐藥性有關，如 YMDD 突變。

許多指南推薦的用藥的持續(xù)時間不同，短則至少從 3 個月，長則到完成化療后 12 個月。歐洲肝臟研究協(xié)會的建議， HBsAg 陽性患者在化療和免疫抑制劑治療前應檢測 HBV DNA 水平。不論 HBV-DNA 的量，都應接受 NAS 的治療， 并持續(xù)到化療停止后 12 個月。美國臨床腫瘤學學會表明，如果發(fā)現(xiàn)慢性 HBV 感染的證據(jù)，應在化療前開始抗病毒治療，并持續(xù)整個化療過程，以減少 HBV 再激活的危險。

對于無病毒活動的晚期實體腫瘤患者，拉米夫定或其他 NAS 的預防用藥應持續(xù)整個治療。

圖 2 關于的 HbsAg 陽性患者預防性用藥的臨床試驗

3、免疫抑制血液惡性疾病患者

在接受化療或免疫抑制乙肝病毒攜帶者，尤其是單獨使用利妥昔單抗被或與類固醇組合使用血液惡性疾病患者的 HBV 再激活的風險很高。所有進行化療和免疫抑制治療的患者，在治療前應篩查 HBsAg 和抗 -HBc。 HBsAg 陽性的患者

應檢測 HBV 病毒載量水平和接受預防性 NAS 治療。治療應該持續(xù)整個化療過程，在化療停止后還要服用 6-12 個月。如果病人出現(xiàn) HBV 相關性肝病，他們將需要終身抗病毒治療。

4、目前文獻中尚未解決的問題

目前推薦的建議其依據(jù)有限，大多數(shù)研究為回顧性評價。即使有前瞻性設計，如對預防性抗病毒治療的效果的比較，也只有歷史對照數(shù)據(jù)。目前尚無大型的患者同質(zhì)隊列前瞻性研究，而且大部分試驗中患者的細胞毒性治療方案和時間都不同。此外，大多數(shù)試驗都是單中心的，多在特定地理區(qū)域進行，預防治療的絕對獲益不一定可擴展。

最后，HBV 再激活相關的死亡率未見報道，這使我們無法清楚地了解預防性用藥對病人的真正受益。雖然上面提到的薈萃分析表明，預防性使用拉米夫定可能降低 HBV 再激活的風險和 HBV 相關疾病的發(fā)病率和死亡率，但大部分納入的研究是回顧性的。

尚未解決的問題還包括如何監(jiān)控患者體內(nèi) HBV 的再激活，何時停止預防性抗病毒用藥，還需要進一步的前瞻性臨床試驗對拉米夫定與其他更強大的抗病毒藥物如恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋等進行比較。

五、結論

在免疫抑制的癌癥患者中，HBV 再激活是乙肝病毒攜帶者面臨的嚴重臨床問題，因為可能會導致嚴重肝損傷，并可能使化療終止。化療前篩查乙肝病毒是必需的。預防性抗病毒治療不僅可減少 HBV 再激活的發(fā)生率，也可是 HBV 相關疾病的發(fā)病率和死亡率下降。

這種潛在的致命性并發(fā)癥可通過使用口服抗病毒藥防止。在開始化療前。醫(yī)師應意識到 HBV 再激活引起的并發(fā)癥可能危及生命，并且這些并發(fā)癥是可以預防的，故需要密切監(jiān)測接受化療的 HBV 攜帶者。