尿酸持續(xù)達標是難治性痛風治療的關鍵

     難治性痛風是急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作數(shù)年后、出現(xiàn)慢性多發(fā)性、破壞性關節(jié)炎伴痛風石形成和(或)尿酸性腎結石，常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達標的痛風。臨床上，難治性痛風患者越來越多見，臨床醫(yī)師易忽視尿酸“持續(xù)達標”治療的重要性。

      一、難治性痛風應受重視

      隨著人民生活水平的提高，痛風患病率逐年增加，在我國男性和女性分別達1.26%~1.59%和0.3%~0.36%，而難治性痛風約占痛風總人數(shù)的1%，如在美國約610萬例的痛風患者中，難治者約有5萬例左右。難治性痛風患者的血尿酸水平難以達標，關節(jié)炎反復發(fā)作而對常規(guī)鎮(zhèn)痛藥療效不佳，多伴痛風石形成、關節(jié)畸形、腎功不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質(zhì)量和壽命。

      二、“持續(xù)達標”治療的提出

      “持續(xù)達標”含“持續(xù)”和 “達標”兩層含義，“持續(xù)”指降尿酸的持續(xù)，療程需數(shù)年、數(shù)十年乃至終身，病程越長，體內(nèi)痛風石越多，降尿酸持續(xù)時間可能越長。“達標”即“達到血尿酸控制標準”，對于一般的痛風而言，理想的血尿酸目標值為<6mg/dl(360umol/L)，而對于難治性患者，應控制在4mg/dl以下，這可為患者帶來如下益處:（1）關節(jié)炎急性發(fā)作頻率降低。Becke 等的研究顯示，血尿酸>8mg/dl的756例痛風患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持續(xù)達標后，因痛風急性發(fā)作所需治療的患者比例從23%降至6%。（2）痛風石溶解快。血尿酸水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，達標治療后有助于痛風石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛風患者的痛風石溶解速度分別為（0.53 ± 0.59）mm/月、（0.77±0.41）mm/月、（0.99 ± 0.50）mm/月和（1.52 ± 0.67）mm/月。（3）有助于減慢腎功不全的進展。如采用高劑量別嘌呤醇治療伴慢性腎功不全的痛風患者使血尿酸持續(xù)達標后，腎功惡化需長期透析患者的比例從46.1%（對照組）降至16%。（4）改善合并心衰患者的預后。針對25,090例痛風患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服30d以上的別嘌呤醇可使伴心衰痛風患者的心衰再入院率及全因死亡率明顯下降（調(diào)整后的RR值分別為0.69和0.74） 。 

      三、尿酸“持續(xù)達標”的策略

       對于難治性痛風患者，首先要強調(diào)非藥物療法，并貫穿治療的始終，如嚴格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲啤酒和白酒，多飲水（飲水量應使24小時尿量超過2000ml）和堿化尿液（使尿pH值維持在6.2~6.8）等。另外，藥物療法中有不少需強調(diào)的地方。

      1．關于已有藥物的劑量  多數(shù)臨床醫(yī)師使用抑制尿酸合成藥別嘌醇的常規(guī)劑量為300mg/d，其主要目的是避免致死性過敏綜合癥的發(fā)生等，然而，多數(shù)研究顯示，長期中低劑量的別嘌醇并不能降低致死性過敏綜合癥的發(fā)生，且降尿酸療效不佳，不過，從低劑量如50~100 mg/d起始用藥，逐步增加劑量可能降低致死性過敏綜合癥的風險，但最高劑量可達800~900mg/d 。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆等在嚴格監(jiān)測不良反應的基礎上，也可從小劑量逐步增加劑量，最終也可超過常規(guī)劑量，以使血尿酸達標。

       2. 提倡用“一箭雙(三)雕”藥   不少藥物在降血壓、降血脂和（或）降血糖同時也能降低血尿酸，而有“一箭雙雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時，可通過促進尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它們還分別有增高尿pH 值不增加尿路結晶及有抗炎特性而不誘發(fā)痛風急性發(fā)作的優(yōu)勢，分別適于合并高血壓和高甘油三酯血癥的痛風患者。阿托伐他汀在降低血膽固醇水平同時，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，適于合并高膽固醇血癥的痛風患者。鹵芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同時，還以劑量依賴性的方式促進尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，適于同時有糖尿病和高血脂癥的痛風患者。

      3．也要講聯(lián)合用藥   對于單一用藥無效或療效不佳的患者，可通過聯(lián)合用藥提高降尿酸效果。聯(lián)合用藥的方式主要為促進尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，如穩(wěn)定劑量下的別嘌醇(200~600mg/d)分別與苯溴馬隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄藥)的聯(lián)合降尿酸作用均明顯優(yōu)于單用別嘌醇，RDEA594（600mg/d）與非布索坦（40~80mg/d）聯(lián)合降尿酸作用也明顯優(yōu)于單用非布索坦。當然，也可以有其他方式的藥物聯(lián)合，如兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，別嘌醇（100~300mg/d）與嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑BCX4208（20~80mg/d）聯(lián)合比單用別嘌醇使更多痛風患者的尿酸水平達標，并隨兩種藥物劑量的增加而達標率增加。以上這些藥物還可與那些降尿酸作用相對較弱的“一箭雙(三)雕”藥物聯(lián)合。

       總之，難治性痛風治療較為困難，無論采用哪一種或哪幾種降尿酸藥，越早達標，越持續(xù)達標，則預后越好，尿酸持續(xù)達標是難治性痛風治療的關鍵。值得注意的是，在難治性痛風降尿酸治療早期，需預防痛風的急性發(fā)作。一方面，對于首次用降尿酸藥者，應從小劑量逐步遞增劑量；另一方面，可用小劑量秋水仙堿（0.5mg，tid）或非甾類抗炎藥來預防急性發(fā)作，無效者可用生物制劑包括和抗白細胞介素-1和抗腫瘤壞死因子（TNF）α制劑，減輕關節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，并提高患者的依從性。