自從1906年德國(guó)精神病醫(yī)生和神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer首次發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥(Alzheimer's disease)到今天已經(jīng)100年有余了。截止到2009年9月，這種最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病在全球已有3500萬(wàn)患者，據(jù)估計(jì)這一數(shù)字到本世紀(jì)中葉將會(huì)突破1億大關(guān)。

        老年癡呆癥目前尚不能治愈，亦無(wú)有效延緩病程的手段。以2008年為例，在500多種進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的療法中，尚沒(méi)有1種有確切的療效。因?yàn)槔夏臧V呆癥病人需要由監(jiān)護(hù)人(通常是患者的配偶和近親)照顧生活，這無(wú)疑會(huì)給監(jiān)護(hù)人的心理、生理、經(jīng)濟(jì)狀況和社會(huì)生活的各個(gè)方面帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，在發(fā)展中國(guó)家尤其如此。

        對(duì)于該病發(fā)病原因的研究，近年來(lái)一直是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，然而事實(shí)上，我們對(duì)這一問(wèn)題仍然知之甚少，迄今為止的研究成果還只能稱(chēng)之為假說(shuō)。這些假說(shuō)之中最具影響力的主要有以下幾種。

        其中最古老的是膽堿(功)能假說(shuō)，該假說(shuō)也是當(dāng)前幾乎所有治療老年癡呆癥藥物的理論基礎(chǔ)。該假說(shuō)認(rèn)為，老年癡呆癥是由于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿合成的減少導(dǎo)致的。早在上個(gè)世紀(jì)80年代就有人發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿(功)能神經(jīng)元和突觸功能的缺失與老年癡呆和衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙具有顯著的相關(guān)性。同時(shí)還有一些由這一假說(shuō)衍生出來(lái)的理論，例如，乙酰膽堿合成減少誘發(fā)大范圍的淀粉狀蛋白沉淀，進(jìn)而導(dǎo)致周身的炎癥反應(yīng)等。膽堿(功)能假說(shuō)如今已經(jīng)是明日黃花，主要是因?yàn)榛谠摷僬f(shuō)的藥物的臨床效果不佳所致。

        直到1991年，有人提出淀粉狀蛋白β(Aβ)假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為淀粉狀蛋白β(Aβ)沉淀才是老年癡呆癥的成因。這主要是基于幾個(gè)事實(shí)，一是Aβ的前體蛋白(APP)定位在21號(hào)染色體上，而恰巧人類(lèi)具有三條21號(hào)染色體突變個(gè)體(Down Syndrome患者)會(huì)在40歲前后就普遍地表現(xiàn)出老年癡呆癥的特征。二是阿樸脂蛋白E(APOE)等位基因ε4作為最主要的老年癡呆癥的遺傳危險(xiǎn)因子，會(huì)在老年癡呆癥發(fā)病之前誘導(dǎo)過(guò)量的淀粉狀蛋白聚集。另外，表達(dá)人類(lèi)APP基因突變體的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)產(chǎn)生纖維狀的淀粉狀蛋白沉淀并表現(xiàn)出與老年癡呆癥相似的空間學(xué)習(xí)記憶障礙。目前用于清除淀粉狀蛋白沉淀的疫苗已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段，遺憾的是，它對(duì)老年癡呆癥患者認(rèn)知功能的改善沒(méi)有任何的幫助。又兼自2004年以來(lái)，不斷有研究發(fā)現(xiàn)淀粉狀蛋白沉淀本身與神經(jīng)元損傷并無(wú)直接相關(guān)性。于是，近年來(lái)研究人員傾向于相信未形成沉淀的Aβ低聚體(由眾多單體聚集而成) 才是Aβ誘發(fā)老年癡呆癥的真正致病源。

        需要指出的是，上文提到的APOE等位基因ε4也一直是老年癡呆癥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有研究表明apoE不同的異構(gòu)體可以通過(guò)調(diào)控Aβ的代謝途徑，影響Aβ沉積在腦實(shí)質(zhì)和脈管系統(tǒng)發(fā)生的時(shí)間、位置和數(shù)量，這也是比較普遍流行的觀點(diǎn)。至于其它可能的致病機(jī)制，例如apoE異構(gòu)體調(diào)控神經(jīng)毒性反應(yīng)，調(diào)節(jié)微管結(jié)合蛋白tau磷酸化，影響突觸可塑性以及介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)等可能性，也尚不能排除。考慮到apoE可以調(diào)控Aβ的清除和聚集兩個(gè)方面，那么APOE等位基因ε4對(duì)老年癡呆癥的影響，究竟是通過(guò)正調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，還是通過(guò)負(fù)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)功能，抑或是兼而有之呢？這個(gè)問(wèn)題的答案直接關(guān)系到基于apoE假說(shuō)的治療老年癡呆癥的新藥物的開(kāi)發(fā)。

        另外還有微管結(jié)合蛋白tau假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為tau蛋白的結(jié)構(gòu)功能異常會(huì)誘發(fā)老年癡呆癥。每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部都具有微管骨架結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)為胞漿運(yùn)輸系統(tǒng)提供了軌道。作為微管結(jié)合蛋白，磷酸化的tau可以起到穩(wěn)定微管骨架的作用。然而過(guò)度磷酸化修飾的tau會(huì)與其它的tau蛋白纖維配對(duì)結(jié)合。這種過(guò)度結(jié)合最終會(huì)在神經(jīng)細(xì)胞胞體內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞微管骨架系統(tǒng)瓦解。這不但會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞間正常的信號(hào)傳導(dǎo)，最終必然還會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡。關(guān)于病理狀態(tài)下，微管結(jié)合蛋白tau的細(xì)胞毒性的機(jī)理，目前主要有兩種觀點(diǎn)。一種認(rèn)為是由于過(guò)度磷酸化的tau與微管骨架分離從而失去其生理功能；另一種認(rèn)為過(guò)度磷酸化tau組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)會(huì)破壞正常tau蛋白的生理功能，并直接成為胞漿運(yùn)輸?shù)恼系K。

        進(jìn)入2009年，老年癡呆癥發(fā)病機(jī)理的研究又獲得許多重要的新進(jìn)展。有人發(fā)現(xiàn)一種瘋牛病相關(guān)的細(xì)胞朊蛋白(PrPc)會(huì)作為Aβ低聚體的受體，介導(dǎo)Aβ低聚體引起的突出功能紊亂。于是，我們可以將干擾PrPc的功能視為一條潛在的治療老年癡呆癥的途徑。又有人發(fā)現(xiàn)APP蛋白N末端的肽段N-APP會(huì)與一類(lèi)叫做凋亡受體6 (DR6,又名TNFRSF21)的神經(jīng)細(xì)胞受體相結(jié)合，這種受體在受老年癡呆癥影響較顯著的腦區(qū)均有高表達(dá)。所以，N-APP/DR6信號(hào)通路有可能在老年癡呆癥的發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。還有人研究了腦脊液中的Aβ濃度與睡眠清醒循環(huán)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會(huì)顯著增高APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦脊液中的Aβ濃度，進(jìn)而增加Aβ沉積的形成。可見(jiàn)，睡眠清醒循環(huán)節(jié)律也會(huì)對(duì)老年癡呆癥的發(fā)病產(chǎn)生重要的影響。

        當(dāng)分泌酶在1900年甫一被發(fā)現(xiàn)時(shí)，人們大都認(rèn)為攻克老年癡呆癥幾乎是指日可待了。造化弄人，一百年后的今天，人們?nèi)栽跒榱私饫夏臧V呆癥的機(jī)理苦苦求索著。目前看來(lái)重要的問(wèn)題還很多，比如，Aβ假說(shuō)和tau假說(shuō)有怎樣的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，為什么一部分腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞更容易受老年癡呆癥細(xì)胞毒性反應(yīng)的影響等等。盡管困難重重，我們?nèi)匀幌Ｍ诓惶b遠(yuǎn)的將來(lái)，通過(guò)基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域、臨床醫(yī)學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)人員的共同努力，安全而有效的治療老年癡呆癥的藥物和療法會(huì)取得成功，最終為全世界的老年癡呆癥患者帶來(lái)福音。

中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)供稿