血栓性微血管病的發(fā)病機制及診治進展

【關(guān)鍵詞】 血栓性微血管病;溶血性尿毒癥綜合征;血栓性血小板減少性紫癜

血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA)是一組以微血管性溶血性貧血、血小板減少、微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現(xiàn)的急性臨床綜合征,其病理特點為小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、管腔狹窄，部分小血管內(nèi)可見血栓形成。TMA并非少見疾病，國內(nèi)外報道其發(fā)生率2.7%～12.0%[1]，因其發(fā)病機制和病因未完全明確，預(yù)后相對較差，隨著血漿置換和免疫吸附等治療手段不斷進步，TMA預(yù)后大為改觀，未治療的TMA病死率90%～100%，而治療后存活率達90%～93%，腎臟治愈率可達50%～60%[2]。微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和遺傳易感因素是TMA發(fā)生的關(guān)鍵，與該病相關(guān)的致病因素包括細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素和外毒素、抗體、免疫復(fù)合物、藥物、移植、腫瘤、妊娠、惡性高血壓等?，F(xiàn)就TMA的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷及治療作一簡要綜述。

　　一、TMA的經(jīng)典類型及臨床特點

　　經(jīng)典的TMA包括溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS) 和血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，其他可造成TMA病理特點的疾病有惡性高血壓、惡性腫瘤(如乳腺、胃腸道、前列腺及肺的腺癌)、移植相關(guān)性(可能與藥物、移植物抗宿主反應(yīng)有關(guān))和自身免疫性疾病(如抗磷脂綜合征、硬皮病腎危象等)、妊娠相關(guān)腎病(如HELLP綜合征)及部分與藥物相關(guān)的TMA等。HUS由Gasser于1955年首先報道， 可分為典型(Verotoxin毒素相關(guān))和非典型兩類，腹瀉后HUS為典型的HUS，約占全部病例的90%，一般發(fā)病前2～14天常有腹瀉，多為出血性腹瀉，多與大腸桿菌O157∶H7感染有關(guān)，成人及小兒均可見，但主要發(fā)生于嬰幼兒和兒童，其流行期約在每年的6～9月;散發(fā)型HUS或非典型的HUS(DHUS)部分可有呼吸道癥狀，另外與藥物、移植、腫瘤、妊娠、惡性高血壓、自身免疫疾病等有關(guān)。TTP為一種散發(fā)性病例，由 Moschcowitz于1925年報道，任何年齡均可發(fā)病，以30～40歲為發(fā)病高峰，90%為急性發(fā)病。HUS和TTP臨床表現(xiàn)有以下幾個特點：①微血管病性溶血性貧血：與急性腎功能衰竭和血小板減少合稱為HUS的三聯(lián)征，患者數(shù)日內(nèi)血紅蛋白顯著下降，與急性腎衰竭的嚴(yán)重程度并不一致，有時可出現(xiàn)血紅蛋白尿。②血小板減少性出血：TTP血小板減少較為明顯，全身各處均可能出血，以皮膚和黏膜為主，嚴(yán)重者可有顱內(nèi)出血;HUS血小板減少程度較輕，以胃腸道出血為主。③腎功能損害：76%～88%的TTP患者和幾乎100%的HUS患者可累及腎臟，TTP患者腎臟受累多為輕度，可少尿或無尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有輕度氮質(zhì)血癥;而急性腎衰是HUS的重要臨床表現(xiàn)。④神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：見于84%～92%的TTP患者和40%的HUS患者，常見頭痛、頭暈、精神錯亂、驚厥、視力障礙、失語、肢體麻木、昏迷等。⑤發(fā)熱：TTP患者約59%～98%可出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，而HUS則相對較少。

　　二、發(fā)病機制

　　TMA的病因及發(fā)病機制目前仍未十分清楚，有學(xué)者報道27例TMA患者中有15例(55.6%)未發(fā)現(xiàn)明確病因[3]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機制與von Willebrand(vWF)因子裂解金屬蛋白酶活性缺乏、補體H因子異常、大腸埃希桿菌或肺炎鏈球菌感染有關(guān)。

　　1.vWF因子裂解金屬蛋白酶活性缺乏：vWF因子裂解金屬蛋白酶被稱為ADAMTS13(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13)，是一種解離素和金屬蛋白酶，其基因位于染色體9q34，主要由肝細(xì)胞合成，合成后在體內(nèi)有2種存在方式：一是存在于血漿中，二是位于內(nèi)皮細(xì)胞表面。ADAMTS13的功能是裂解vWF因子單體中在842-843(在酪氨酸與蛋氨酸)之間的肽鍵，從而防止后者形成多聚體。vWF因子是凝血因子的組成部分，可在內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中形成，該因子單體僅280 KD，細(xì)胞內(nèi)生成的是比血漿中大得多的多聚體，內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體、血小板的α顆粒都貯存著這種多聚體，在受到刺激時，多聚體可被釋放出細(xì)胞，正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞表面的ADAMTS13可裂解這種多聚體，被裂解后體積較小的vWF因子不能同血小板結(jié)合。正常人ADAMTS13血漿活性為79%～127%，5%以上的ADAMTS13活性足以降解超大分子多聚體[4]。各種原因?qū)е碌腁DAMTS13活性降低，將使血中出現(xiàn)異常巨大的vWF因子多聚體，這種多聚體能有效地暴露出與血小板糖蛋白Iα結(jié)合的部位，使血小板與之結(jié)合，黏附在多聚體上的血小板，可誘使其他血小板活化，活化的血小板上有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合體，可使血小板與多聚體結(jié)合，從而形成血小板血栓。ADAMTS13活性缺乏見于不同病因：①基因突變：見于家族性TTP、慢性復(fù)發(fā)性TTP。這種患者血漿ADAMTS13活性幾乎為零，有極少數(shù)這類患者盡管血漿中ADAMTS13活性很低，但卻很晚發(fā)病，或終生不發(fā)病，可能是內(nèi)皮細(xì)胞表面尚存有少量活性的ADAMTS13。②抗ADAMTS13抗體形成：見于獲得性TTP。這些患者中48%～80%存在一種抑制酶活性的IgG抗體，噻氯匹定、氯吡格雷相關(guān)性TTP的發(fā)病機制也屬此類。③抗CD36抗體形成：CD36(糖蛋白Ⅳ)是位于細(xì)胞表面的血小板反應(yīng)素受體，產(chǎn)生抗CD36抗體后，ADAMTS13不能與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，從而不能裂解從內(nèi)皮釋放出來的異常巨大的多聚體，但這種發(fā)病機制尚有待證實。

　　2.補體H因子異常：血漿補體因子H是一種蛋白，由20個短的重復(fù)的片段組成，相對分子質(zhì)量為150×103，是家族性HUS的重要發(fā)病原因，約14%的患者發(fā)病是由補體H缺陷所致，血漿補體H缺乏主要由基因點突變、基因缺失和移碼等原因造成。國外報道約30%～50%非典型的HUS由補體H因子、I因子或膜共同因子蛋白(membrane cofactor protein，MCP,CD46)的基因突變所致[5]。H因子、I因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障礙可引起補體C3通過補體旁路途徑過度活化，產(chǎn)生大量C3a、C5a、C5b9，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板黏附和聚集，形成血栓，發(fā)生HUS。常染色體隱性遺傳患者血清H因子水平僅為正常值的10%～50%，此類患者C3水平持續(xù)低下，幼年就可發(fā)生HUS。常染色體顯性遺傳患者則血清H因子水平正常，但功能異常，當(dāng)發(fā)生感染和妊娠時易發(fā)生HUS[6]。

　　3.大腸埃希桿菌感染:1985年Kamali等[7]首先報告HUS與產(chǎn)生毒素Verotoxin(VT)大腸埃希桿菌O157∶H7的感染有密切關(guān)系。典型大腸埃希桿菌O157∶H7引起的HUS患者ADAMTS13的活性正常，血清中也不存在ADAMTS13抑制性抗體。志賀毒素(ST)是導(dǎo)致大腸埃希桿菌O157∶H7相關(guān)HUS血管內(nèi)皮損傷的主要原因，其結(jié)構(gòu)由1個A亞單位(33 KD)和5個B亞單位(每個約7.7 KD)組成，A亞單位具有生物毒性作用，B亞單位可以和特異性糖脂受體N脂酰鞘氨醇三已糖苷(Gb3)和Gb4結(jié)合[8]。感染大腸埃希桿菌O157∶H7的兒童在發(fā)生出血性腹瀉后1周左右，約9%～30%可發(fā)生HUS。除大腸埃希桿菌O157∶H7外，其它大腸埃希桿菌血清型、志賀痢疾桿菌和其他微生物感染也可在成人或兒童中引起HUS[9]。

　　4.肺炎鏈球菌感染:這是一種特殊類型的鏈球菌感染，臨床通常有敗血癥、肺炎伴膿胸或腦膜炎，2歲以下嬰兒常見，出現(xiàn)典型的微血管性溶血性貧血，急性期死亡率約25%，不易復(fù)發(fā)。血漿中可檢測出肺炎鏈球菌神經(jīng)氨酶，該酶可引起多種細(xì)胞中被唾液酸覆蓋的ThomsenFriedenreich抗原(TF抗原)暴露，可與多數(shù)正常人血漿中自然存在的IgM型抗TF抗原的抗體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞、血小板及內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，從而發(fā)生HUS，與其它類型的HUS不同，這類患者中血清Coomb's試驗陽性[10]。

　　三、TMA的診斷

　　臨床出現(xiàn)微血管性溶血性貧血、急性腎功能不全和血小板減少三聯(lián)征，即可診斷HUS，如同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱，則可診斷為TTP，但TMA的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，癥狀缺乏規(guī)律性，因此，其診斷除了根據(jù)上述臨床表現(xiàn)外，還應(yīng)借助實驗室檢查、病理學(xué)檢查等才能早期作出正確的診斷。TMA的實驗室檢查有以下特點[11]：血紅蛋白短期內(nèi)下降，嚴(yán)重者可降至30 g/L以下，血小板減少最低可達10×109/L，1～2周后恢復(fù)，下降程度和持續(xù)時間與腎衰竭的嚴(yán)重程度無關(guān);外周血白細(xì)胞升高可達(20～30)×109/L，與急性腎衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。血清間接膽紅素升高;抗人體球蛋白實驗(Coomb's)陰性(但肺炎鏈球菌相關(guān)的HUS 其Coomb's為陽性);凝血酶原時間、部分凝血活酶時間及Ⅴ和Ⅷ因子多正常;骨髓象可見巨核細(xì)胞形態(tài)正常，僅數(shù)目增多。如末梢血網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，血漿結(jié)合珠蛋白減少，末梢血破碎紅細(xì)胞超過2%，血漿乳酸脫氫酶及丙酮酸脫氫酶水平升高，均提示微血管溶血性貧血;如纖維蛋白原降低，血及尿纖維蛋白尿降解產(chǎn)物增高，超聲顯示雙腎增大，指甲肌酐水平正常，尿常規(guī)鏡檢可見紅細(xì)胞、白細(xì)胞及管型，血尿酸、尿素氮、肌酐明顯升高，提示急性腎功能衰竭。TMA的確診需要腎活檢證實為腎臟微血管病變，微血管栓，腎臟病理學(xué)主要包括免疫熒光及顯微鏡檢查，免疫熒光可見沿腎小球毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)分布的纖維蛋白原/纖維蛋白呈顆粒狀沉積，偶見IgM、C3、C1q沿毛細(xì)血管袢分布。電鏡下顯示內(nèi)皮下無定形的絨毛樣物質(zhì)聚集。光鏡下表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，基底膜彌漫不規(guī)則增厚，節(jié)段性雙軌樣改變，毛細(xì)血管管腔堵塞，局灶節(jié)段性微血栓形成，小葉間動脈內(nèi)皮細(xì)胞增生、空泡變性，管壁增厚，管腔狹窄[12]。

　　四、TMA的治療

　　TMA目前尚無特效治療，急性期以綜合治療為主，包括維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，糾正貧血、控制高血壓、使用血小板解聚劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿、對癥支持治療等?？股貞?yīng)慎用，因為抗生素可使細(xì)菌死亡而釋放更多的毒素VT。對于大腸埃希桿菌感染者，若癥狀輕，通常僅予維持水電解質(zhì)的平衡就足夠，注意補充熱量和營養(yǎng);對于重癥患者，應(yīng)及時予透析、血漿置換或予激素等其他治療。

　　1.透析治療 無尿超過24小時，尿素氮迅速升高，血鉀超過6.5 mmol/L及(或)伴有水腫、心衰和頑固性高血壓時應(yīng)立即進行透析治療。腹膜透析不需全身肝素化，不加重出血傾向，對血流動力學(xué)影響小，特別適于小兒、嬰幼兒。

　　2.血漿療法 Bell等[13]報道重癥TMA，即血紅細(xì)胞壓積<0.20，血小板<10×109/L，乳酸脫氫酶(LDH)>600 IU/L，血肌酐(Scr)>442 μmol/L，或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血漿置換(PE)為首選治療且是唯一有效治療。PE量為每次65～140 ml/kg，連續(xù)3沖擊置換，共7～9個置換日。同時輸新鮮血漿，第1～2天20 ml/kg，第3～4天15 ml/kg，第5～6天10 ml/kg，第7～8天5 ml/kg后停止。國外文獻均提及PE結(jié)合輸新鮮血漿[14]。通過輸入新鮮血漿或新鮮冰凍血漿以補充抗血小板聚集物質(zhì)如vWF裂解酶、PGI2等，提升血小板數(shù)量。如不能耐受大量輸液者應(yīng)盡快改用血漿置換，從而去除血小板聚集物質(zhì)，加強療效。彭侃夫等[15]對12例TTP患者以新鮮冰凍血漿為置換液進行PE治療，每日一次，置換次數(shù)中位數(shù)為7次，結(jié)果10例因診斷及時，立即行PE治療而存活，2例死亡患者為起病后診斷治療不及時而死亡。PE禁用于繼發(fā)于鏈球菌感染后HUS，因為成人的血漿中存在抗TF抗原的抗體,從而加劇凝集反應(yīng)和溶血，該類患者應(yīng)予抗生素和洗滌紅細(xì)胞[16]，由于存在自身免疫性溶血，也有人使用糖皮質(zhì)激素。

　　3.糖皮質(zhì)激素 目前認(rèn)為獲得性TTP是一種自身免疫病，研究表明TTP患者中發(fā)現(xiàn)多種自身抗體：抗vWFCP抗體、抗FⅧ抗體、抗血小板抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗CD36抗體等，以上研究為免疫抑制治療的提供依據(jù)。獲得性TTP初期皮質(zhì)激素常用作：①PE的輔助治療或用于PE反應(yīng)不佳或停用PE時惡化的患者，裘紅英等[17]采用血漿置換聯(lián)合甲強龍治療3例TTP患者，每次置換出血量達1800～2500 ml,每位患者進行PE治療4～5次，同時用甲基強的松龍500 mg/d,共3天，后改為強的松50 mg/d逐減量，效果良好，無明顯副作用，PE聯(lián)合甲強龍沖擊治療有協(xié)同作用，療效明顯。盡管皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于獲得性TTP的治療，但至今尚無資料明確證實皮質(zhì)激素治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床效果，治療的確切作用仍不明了[18];②對高滴度ADAMTS13抑制物的患者需要皮質(zhì)激素或更強的免疫抑制劑如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺[19];③當(dāng)PE治療漸減或中止時雖經(jīng)數(shù)天PE治療血小板數(shù)不增加或減少重現(xiàn)，或?qū)τ懈鼮閲?yán)重的神經(jīng)異常的患者，應(yīng)用皮質(zhì)激素可能有益。
　　4.利妥昔單抗 利妥昔單抗 (商品名：美羅華)是一種靶向CD20陽性B細(xì)胞的嵌合性單抗，系B細(xì)胞清除性抗體，國外已有應(yīng)用利妥昔單抗治療難治性或復(fù)發(fā)性TTP成功報道[20]，但國內(nèi)鮮有報道，其通常用量為375 mg/m2，靜脈滴注， 1/周×4次。使用利妥昔單抗可清除產(chǎn)生ADAMTS13抑制性抗體的B細(xì)胞克隆，用藥后外周血B細(xì)胞數(shù)明顯減少持續(xù)6個月， 9～12個月恢復(fù)。一般患者對利妥昔單抗都能耐受，但有時可引起血液和肺毒性，因此，為防止利妥昔單抗由PE清除，PE應(yīng)在使用利妥昔至少24 h后進行。
　　5.葡萄球菌A蛋白柱免疫吸附療法 PE治療無效的TTP患者可采用葡萄球菌蛋白柱進行免疫吸附治療作為補救性治療，已有獲得成功的報道[20]。體外免疫吸附選擇性清除血漿中的抗體，免疫復(fù)合物及病毒等，達到糾正或調(diào)節(jié)機體免疫功能的效果，適用于產(chǎn)生抗體或CIC的惡性腫瘤、自身免疫病及部分血液系統(tǒng)疾患。常見不良反應(yīng)率約25%，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、惡心、心動過速、呼吸道癥狀及血壓改變等。
　　綜上所述，TMA是一種危重疾病，臨床表現(xiàn)多樣，常造成誤診、漏診，預(yù)后較差，但隨著其病因、發(fā)病機制及治療方法的不斷探索，相信TMA的預(yù)后會越來越好。
【參考文獻】略