瑞香狼毒在我國(guó)大部分地區(qū)均有野生，盛產(chǎn)于河北、山西、四川等地，宜春季采挖，其性味苦、平、辛、有毒，入肝、肺、脾三經(jīng)，有逐水、祛痰、破積、殺蟲之功效^［1］。其中醫(yī)藥理論及臨床在古醫(yī)書《神農(nóng)本草經(jīng)》、《集效方》、《滇南本草》等中均有明確記載。近年來(lái)，采用現(xiàn)代高科技研究手段，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)瑞香狼毒更進(jìn)一步完整地理論化、系統(tǒng)研究，取得了突破性的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

　　1　化學(xué)成分研究

　　綜合國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)瑞香狼毒化學(xué)成分分析表明，瑞香狼毒的根含甾醇、酚性成分、氨基酸、三萜類、蒽甙、狼毒甙及有毒高分子有機(jī)酸。含香豆素類虎耳草素(pimpinelline)、異虎耳草素(isopimpinelline)，異佛手柑丙酯(isobergapten),牛防風(fēng)素(sphondin)，傘形花內(nèi)酯(7-羥基香豆素，umbelliferone),daphnoritin。還分得多種雙氫雙黃酮類狼毒素(chamaejasmine)，7-甲基狼毒素(7-methoxy chamaejasmin)，狼毒素甲基衍生物(chamaejasmenin A、B、C)，新狼毒素A、B(neochamaejasmin A and B),狼毒色原酮(chamaechromone),異狼毒素(isochamejasmin)。楊偉文等^［2］從瑞香狼毒揮發(fā)油中分離鑒定了27種成分，其中3，7，11-三甲基十二碳-2-反-6-順-10-三烯醇和10，13-十八二烯酸甲酯為主要成分；對(duì)其微量元素分析發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒含有鋅、銅、砷、鉛、鎘、汞、鈦、釩、鎳等。此外含有二萜類huratoxin,subtoxin A,simplexin,pimelea factorP₂，stelleramacrin,gnidimacrin,stelleramacrin A、B和木脂類鵝掌楸樹脂醇B，松樹脂醇，羅漢松樹脂醇。近年來(lái)，劉桂芳等^［3］從瑞香狼毒根中分離出異丙瑞香素、傘形花內(nèi)酯、胡蘿卜甙等12個(gè)化合物。我院癲癇研究室采用有機(jī)溶劑系統(tǒng)提取法提取瑞香狼毒有效成分為石油醚、乙醚、乙醇、丙酮、水提物、生離物共六種提取物，其中丙酮提取物的抗驚厥及抗癲癇作用較強(qiáng)，其抗癲癇活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚處于研究之中。

　　2　藥理作用

　　2.1　抗腫瘤作用：楊寶印等^［4，5］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明瑞香狼毒對(duì)小鼠移植性腫瘤確有一定的抑制作用，如腹腔注射其醇提液或水提液對(duì)小鼠Lewis肺癌抑瘤率分別為70.2%及59.9%；水提物對(duì)小鼠肝癌抑瘤率為36.8%，對(duì)小鼠宮頸癌14(U₁₄)的抑癌率為48.5%；揮發(fā)物對(duì)肝癌抑瘤率為42.5%，對(duì)U₁₄的抑瘤率為50.5%，其抑瘤效果與農(nóng)吉利(40.2%)，去甲基斑蝥素(38.2%)，氟脲嘧啶(39.0%)，長(zhǎng)春新堿(43.8%)等相當(dāng)或略高，因而認(rèn)為該藥具有顯著的抗癌作用。瑞香狼毒抗腫瘤機(jī)制近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)才有報(bào)道，樊俊平等^［6］用瑞香狼毒水提物(Scl)抑制小鼠移植腫瘤S180生長(zhǎng)，5～20 g/kg(相當(dāng)生藥)腹腔注射10 d，抑制率為16.2%～47.8%。Scl對(duì)體外培養(yǎng)的S180細(xì)胞生長(zhǎng)、集落形成和MTT｜ZAN｜化合物生成有顯著抑制作用，并和劑量呈正相關(guān)，結(jié)果表明瑞香狼毒抗腫瘤作用與其直接細(xì)胞毒作用有關(guān)。而Feng等^［7］研究發(fā)現(xiàn)gnidimacrine是從瑞香狼毒中分離出來(lái)的主要抗腫瘤因子，具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且其抗瘤機(jī)制可能依靠其抗腫瘤活性發(fā)揮作用。腹腔注射gnidimacrine0.02～0.03 mg/kg，小鼠白血病P388和L1210壽命分別增加70%和80%；腹腔注射0.01～0.02 mg/kg，小鼠Lewis肺泡癌，B-16黑色素瘤和結(jié)腸癌26壽命增加分別為40%，49%和41%；同時(shí)gnidimacrine還對(duì)人類癌細(xì)胞增生有強(qiáng)的抑制作用，如白血病K562，胃癌Kato-Ⅲ、MKN-28，MKN45。Yoshida等^［8，9］最近研究表明gnidimacrine是一個(gè)激活蛋白激酶C的抗腫瘤因子，其抗腫瘤機(jī)制可能與通過(guò)周期依賴酶2(CDK₂)活性抑制的細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)。實(shí)驗(yàn)應(yīng)用敏感的人類白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞和抵抗的鼠肝細(xì)胞癌細(xì)胞系HLE細(xì)胞，gnidimacrine與K562結(jié)合為HLE的3倍，免疫法分析K562細(xì)胞出現(xiàn)明顯的蛋白激酶C β₂表達(dá)，而HLE細(xì)胞出現(xiàn)蛋白激酶Cα表達(dá)，而不是β₂。在gnidimacrine與K562細(xì)胞結(jié)合24 h時(shí)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)濃度0.000 5 microg/mL，細(xì)胞G₁期阻止和CDK₂活性受到抑制；在0.005 microg/mL時(shí)G₁期完全停止和CDK₂活性完全控制；0.05 microng/mL時(shí)其生物學(xué)效應(yīng)出現(xiàn)降低。在24 h之后，K562細(xì)胞的蛋白酶C的數(shù)量和表達(dá)均無(wú)改變，但出現(xiàn)低于對(duì)照組1/10的低調(diào)控，所以生物學(xué)效應(yīng)的降低很可能由于蛋白激酶C的低調(diào)控。

　　2.2　抗菌作用：瑞香狼毒的有效成分狼毒素為一抗菌性物質(zhì)，能抑制真菌、金黃色葡萄球菌與鏈球菌的生長(zhǎng)。狼毒在試管內(nèi)對(duì)大腸桿菌、宋內(nèi)氏痢疾桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌及霍亂弧菌等7種革蘭氏陽(yáng)性腸內(nèi)致病菌有抑制作用。狼毒的水浸劑(1∶3)在試管內(nèi)對(duì)黃色毛癬菌、同心性毛癬菌、鐵銹色小芽孢癬菌、許蘭氏黃癬菌、奧杜盎氏小芽孢菌、羊毛狀小芽孢癬菌、腹股溝表皮癬菌、星形奴卡氏菌等皮膚真菌均有不同程度的抑制作用。張振聲等^［10］用kirchner甲種液體培養(yǎng)基測(cè)定狼毒煎劑對(duì)人型結(jié)核桿菌的抗菌作用，初步確定，在1/1 000濃度即有明顯的抗菌作用；在高濃度的培養(yǎng)液中菌體形態(tài)有顯著變異；在最低濃度培養(yǎng)液中，結(jié)核桿菌生長(zhǎng)反比對(duì)照組旺盛，提示臨床上應(yīng)給予足夠的劑量。而另有報(bào)道狼毒蒸餾液和揮發(fā)油只有很弱的抗結(jié)核桿菌作用，家兔肌肉注射狼毒揮發(fā)油乳劑后取心臟血，分離血清，無(wú)抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)能力，其體內(nèi)試驗(yàn)均不能給狼毒蒸餾液和揮發(fā)油用于治療結(jié)核提供依據(jù)。

　　2.3　抗驚厥、抗癲癇作用：瑞香狼毒為我院癲癇研究室首次發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇活性，其六種粗提物對(duì)多種動(dòng)物驚厥模型均有不同程度的抗驚厥作用，其中丙酮提取物抗癲癇作用更強(qiáng)，毒副作用更小。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明瑞香狼毒能有效對(duì)抗最大電休克驚厥發(fā)作，延長(zhǎng)戊四唑誘發(fā)的驚厥發(fā)作潛伏期，提高驚厥閾值，同時(shí)能延長(zhǎng)驚厥小鼠的存活時(shí)間，降低死亡率；對(duì)聲源性驚厥發(fā)作也有較好的對(duì)抗作用；亦能明顯提高刺激大鼠皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)誘發(fā)驚厥閾值，進(jìn)一步肯定該藥具有抗驚厥作用。其抗驚厥作用機(jī)制與動(dòng)物腦內(nèi)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)比例失衡有關(guān)，也可能與細(xì)胞凋亡等有關(guān)。實(shí)驗(yàn)用kainic acid模型及電刺激大鼠大腦皮層模型，發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒能降低大鼠大腦皮層、海馬區(qū)興奮性氨基酸含量，尤其谷氨酸、天門冬氨酸，同時(shí)亦能提高抑制性氨基酸含量，如γ-氨基丁酸。

　　2.4　對(duì)免疫系統(tǒng)的作用：胡垠玲^［11］報(bào)道狼毒對(duì)Raji細(xì)胞內(nèi)EB病毒有非常明顯的誘導(dǎo)作用，藥物濃度為1～100 μg，EB病毒EA細(xì)胞陽(yáng)性率為31.8%～52.0%；并能顯著地促進(jìn)EB病毒對(duì)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用。還報(bào)道對(duì)EB病毒有激活作用的瑞香狼毒與促癌物TPA一樣，能促進(jìn)腺病毒5型轉(zhuǎn)化鼠胚細(xì)胞。從而證明狼毒不僅對(duì)EB病毒有激活作用，而且對(duì)腺病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞也有促進(jìn)作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒中瑞香素濃度0.56×10^－5 mol/L分別與蛋白激酶A和蛋白激酶C溫育，能顯著抑制Ⅱ型蛋白激酶A的活力，大于0.56×10^－5 mol/L時(shí)，抑制Ⅰ型蛋白激酶A的活力，高至0.56×10^－5 mol/L時(shí)，才能抑制蛋白激酶C的活力。說(shuō)明瑞香素可作為Ⅱ型蛋白激酶A的較特異抑制劑。

　　3　臨床研究

　　3.1　治療腫瘤：楊寶印等^［12］等用瑞香狼毒揮發(fā)液、醇提物、水提物治療惡性腫瘤54例，其中肝癌43例(Ⅱ、Ⅲ期占94%)，肺癌6例，宮頸癌1例，宮體癌1例，卵巢癌1例，胰腺癌1例，腦膠質(zhì)癌1例。結(jié)果完全緩解3例，部分緩解9例，有效8例，改善14例，其客觀有效率為63%。這部分患者經(jīng)治療后其腫塊消失或者有不同程度的回縮；癌性胸腹水也于腔內(nèi)注射瑞香狼毒水提物后即見控制乃至消退；滯瘤生存期延長(zhǎng)，改善了生存質(zhì)量，治后1 a生存期為16%。說(shuō)明瑞香狼毒能使癌灶減消，積液控制，癥狀改善，具有抑制腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)之功效。也有報(bào)道用狼毒治療16例原發(fā)性肝癌晚期患者，用藥2周后14例出現(xiàn)臨床癥狀緩解，緩解期平均3～4個(gè)月。

　　3.2　治療結(jié)核病：楊永清^［13］用狼毒棗、狼毒膏治療結(jié)核效果良好，除對(duì)肺結(jié)核未大力試用外，其他腺、骨、皮膚、副睪等結(jié)核患者，如無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥及體力尚未過(guò)衰時(shí)，能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，都能得到滿意的痊愈或減輕的效果，對(duì)皮膚結(jié)核用狼毒膏療法，更能加速收效。繼后有報(bào)道用狼毒棗治療經(jīng)長(zhǎng)期化學(xué)藥物收效不佳的肺結(jié)核30例，也取得良好效果，且浸潤(rùn)性肺結(jié)核比慢性纖維空洞型肺結(jié)核療效為佳。用類似辦法另有治療骨結(jié)核16例，淋巴結(jié)核11例，均治愈，隨訪1～2 a未見復(fù)發(fā)。也有報(bào)道用狼毒煮雞蛋，只食雞蛋，治愈重癥肺結(jié)核1例。

　　3.3　治療皮膚病：郭玉波^［14］用復(fù)方狼毒膠囊(狼毒90 g，苦參60 g，三七粉30 g，麝香1 g研成細(xì)末)治療曾不同程度用過(guò)中西藥、光化療法而療效不顯或愈后復(fù)發(fā)的牛皮癬患者250例，治愈190例，顯效27例，有效28例，無(wú)效5例，總有效率為98%。隨訪半年，復(fù)發(fā)者7例，其中5例繼續(xù)用上藥治愈，另2例未再治療。也有報(bào)道用狼毒棗治療尋常型銀屑病53例，有效48例，總有效率90.6%。司在和^［15］用狼毒水煎液外洗，對(duì)多種瘙癢性皮膚病均有明顯止癢作用；用狼毒與蒲公英、蕪花、生軍各等分研成細(xì)末，醋調(diào)外敷患處，治療多種體表化膿性皮膚病，收效頗佳；將狼毒等用凡士林調(diào)成狼毒軟膏，可殺蟲止癢，消除疥瘡結(jié)節(jié)；將狼毒等浸于70%酒精中，1周后外用，扁平疣1周，尋常疣2周即愈。

　　3.4　治療婦科病：有人用狼毒湯加減水煎液坐浴熏洗治療滴蟲性陰道炎320例，平均用藥13 d，治愈306例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效6例，總有效率98.1%。另有人采用復(fù)方狼毒合劑治療女陰瘙癢186例，其中局部滴蟲感染58例，霉菌感染107例，非滴蟲或霉菌所致21例，結(jié)果隨訪1～2 a，治愈127例，偶有復(fù)發(fā)者59例。

　　3.5　治療坐骨神經(jīng)痛：申玉通^［16］自擬狼毒藥酒內(nèi)服治療坐骨神經(jīng)痛50例，大部分患者用藥2 d后疼痛減輕，有效率90%。

　　3.6　治療牛肉絳蟲?。黑w國(guó)儒^［17］把狼毒0.7 g，巴豆0.1 g，龍芽草3.5 g，碾末分裝8個(gè)膠囊，成人一次量空腹，治療20例牛肉絳蟲病患者，均服藥一次痊愈，隨訪半年未見復(fù)發(fā)。

　　3.7　治療癲癇：自狼毒大戟堿性提取液基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用^［18］以來(lái)，我們又進(jìn)一步對(duì)瑞香狼毒做了大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒的六種粗提物中丙酮提取物的抗驚厥作用更強(qiáng)，對(duì)多種癲癇動(dòng)物模型均較狼毒大戟效果好，臨床應(yīng)用尚在探索之中。

　　4　毒性研究

　　李時(shí)珍在《本草綱目》中提出瑞香狼毒“有大毒，觀其名，知其毒矣”。然而實(shí)驗(yàn)和臨床觀察都認(rèn)為其毒副作用不大，可能與狼毒制劑經(jīng)提取加工其毒性成分減少甚至無(wú)毒有關(guān)。楊寶印等^［4］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)瑞香狼毒水溶物和揮發(fā)物半數(shù)致死量分別為7.5～12.5 g/kg，125～300 g/kg，提示狼毒毒性及副作用不大；臨床治療惡性腫瘤，皆能耐受，對(duì)肝腎功能、消化道及造血系統(tǒng)無(wú)明顯之毒副作用。有報(bào)道用狼毒棗治療尋常型銀屑病，可引起胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞下降，停藥后恢復(fù)正常。

　　綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)瑞香狼毒的研究已從當(dāng)初的藥理、臨床研究上升到分子水平的機(jī)制探討，充分表明瑞香狼毒為一有希望的中草藥，尤其我們的研究為瑞香狼毒的重大突破，有望通過(guò)高科技手段對(duì)該藥有效抗癲癇成分丙酮提取物進(jìn)一步分離提取，分析其化學(xué)結(jié)構(gòu)，為定向半合成抗癲癇新藥奠定物質(zhì)基礎(chǔ)和提供理論依據(jù)。

        【毒性與毒理】 瑞香狼毒全草及其所含乳汁刺激性很大，可引起皮膚及消化道粘膜炎癥、充血水腫、起泡。狼毒大戟所含樹脂刺激性亦很大，可刺激皮膚、粘膜起水泡，使粘膜發(fā)炎、滲出，甚至出血。
       【中毒與防治】 狼毒口服過(guò)量可出現(xiàn)毒副作用，甚至中毒，孕婦可致流產(chǎn)。瑞香狼毒中毒表現(xiàn)：口干麻木，頭昏，肢體軟弱無(wú)力，疲倦欲睡，惡心，嘔吐，腹部不適，甚則腹痛、腹瀉 （出血性便）而休克。狼毒大戟中毒表現(xiàn)：口腔咽喉立即有強(qiáng)烈的刺激感，并出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉、出血性下痢等癥狀；重者產(chǎn)生狂躁、痙攣等現(xiàn)象；

       狼毒為攻逐痰飲、積聚之峻劑，又兼殺蟲之功。臨床常用于治療久病、頑癥、重證，如水腫腹脹、痰食、蟲積等。近年雜志報(bào)道，本品對(duì)多種腫瘤有一定療效，外用或內(nèi)服還可治療多種皮膚病。瑞香狼毒、狼毒大戟均有很強(qiáng)的刺激性，可引起皮膚和粘膜炎癥、充血、水腫、起泡等。過(guò)量服用可致中毒，故將其歸為有毒藥物。

轉(zhuǎn)自：杏林虎嘯