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何禮賢：現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科教授，博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)呼吸病研究所所長、上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心主任。 上世紀(jì)90年代上市10余種喹諾酮類藥物中有若干品種抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并基本上保留了環(huán)丙沙星等第III代喹諾酮類的抗G－桿菌活性，而且對呼吸道非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為“呼吸”喹諾酮類，其主要藥物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多數(shù)文獻(xiàn)將左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在內(nèi)。但是司帕沙星因光毒性及與茶堿的藥物相互作用相當(dāng)突出、格帕沙星心臟不良反應(yīng)（Q－T間期延長和心律紊亂）發(fā)生率高而被限制應(yīng)用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期臨床試驗(yàn)，仍有待批準(zhǔn)。因此呼吸喹諾酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。 1. 呼吸喹諾酮類抗菌作用和藥效學(xué)特點(diǎn) 1.1左氧氟沙星 本品為氧氟沙星的光學(xué)活性L－型異構(gòu)體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對G＋球菌的抗菌作用亦明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星。對肺炎鏈球菌的MIC90為1～2mg/L，但其血清濃度高，為莫西沙星的2倍，支氣管分泌物中濃度（8.3mg/L）亦高于莫西沙星（5.5mg/L），上皮襯液中濃度（10.9mg/L）低于莫西沙星（24.4mg/L），但高于司帕沙星（5.6mg/L）。左氧氟沙星對G－桿菌的抗菌活性強(qiáng)，抗銅綠假單胞菌是“呼吸”喹諾酮中最強(qiáng)者，盡管它弱于環(huán)丙沙星，但Cunha認(rèn)為左氧氟沙星與抗假單胞菌β－內(nèi)酰胺類（如頭孢吡肟）聯(lián)合應(yīng)用本品抗假單胞菌活性幾與環(huán)丙沙星相同，而優(yōu)于環(huán)丙沙星者是它不易產(chǎn)生耐藥。Drugeon等研究表明在體外和動物模型中左氧氟沙星對肺炎鏈球菌喹諾酮選擇性耐藥的相對強(qiáng)度顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星。近年來耐藥性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對左氧氟沙星耐藥率有所上升，總體耐藥率仍很低（3％），仍然令人擔(dān)憂。 1.2 加替沙星 有S－型和R－型兩種異構(gòu)體，活性基本相似。對肺炎鏈球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌的MIC90 0.1～0.78ug/L，是氧氟沙星和環(huán)丙沙星的2～8倍。對金黃色葡萄球菌（包括MRSA）的抗菌活性顯著超過氧氟沙星和環(huán)丙沙星?？勾嗳躅悧U菌活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的8～10倍。對非典型病原體（支原體和衣原體）的作用與司帕沙星相似。對G－桿菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)，但抗銅綠假單胞菌活性僅是環(huán)丙沙星的1/4。 1.3 莫西沙星 抗肺炎鏈球菌活性是環(huán)丙沙星的64倍，對其他G＋球菌的活性是環(huán)丙沙星的4-64倍，對厭氧菌的活性亦明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星，對肺炎（尚有沙眼）衣原體的活性是環(huán)丙沙星17-33倍，是紅霉素的4~8倍，對肺炎支原體的活性與司帕沙星或米諾環(huán)素相當(dāng)。對結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)活性，尤其是耐鏈霉素和耐異煙肼菌株，本品作用與利福平相當(dāng)或略強(qiáng)?？笹－桿菌活性亦佳，銅綠假單胞菌則屬例外。 1.4 吉米沙星 抗G＋球菌活性明顯甚過環(huán)丙沙星和司帕沙星，對青霉素耐藥肺炎鏈球菌具有相當(dāng)高的抗菌活性，是目前抗G＋球菌喹諾酮類的4～16倍，是環(huán)丙沙星的8～64倍，而且明顯優(yōu)于前3種呼吸喹諾酮藥物。對支原體的活性強(qiáng)于四環(huán)素或與之相當(dāng)。對G－桿菌的活性與環(huán)丙沙星相似，抗銅綠單胞菌的ED50為2.1mg/kg，亦低于環(huán)丙沙星的3.11mg/kg，是所有呼吸喹諾酮類藥物中最優(yōu)者。 喹諾酮類屬于濃度依賴性抗菌藥物，決定其臨床療效和減少耐藥的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)是AUC/MIC比值（AUIC）或AUC>MIC值。在免疫健全者感染時要求AUIC達(dá)到25-30，免疫抑制者則要求AUIC達(dá)到100-125。而PK/PD應(yīng)高于或至少等于MIC90值。從表1喹諾酮類對肺炎鏈球菌的藥效學(xué)參數(shù)。可見呼吸喹諾酮類較現(xiàn)在常用的環(huán)丙沙星具有更優(yōu)良的藥效學(xué)特性。 表1. 喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的藥效學(xué)參數(shù) -------------------------------------------------------------------------------- 藥 物 劑 量 AUC 蛋白結(jié)合率 PK/PD MIC90 AUC/MIC(AUIC)* -------------------------------------------------------------------------------- 環(huán)丙沙星 500mg bid 23 30 1.0/0.5 2 12/8 環(huán)丙沙星 750mg bid 40 30 1/1 2 20/14 氧氟沙星 400mg bid 70 31 2/2 2 35/23 左氧氟沙星 500mg qd 50 31 2/1 1 50/35 司帕沙星 400mg qd 20 45 0.5/0.25 0.25 80/44 加替沙星 400mg qd 34 20 1/1 0.5 69/55 莫西沙星 400mg qd 48 50 2/1 0.251 192/96 吉米沙星 320mg qd 9.3 60 1.5 0.03 310/186 ---------------------------------------------------------------------------- *AUIC: 前一數(shù)字為全部藥物AUC/MIC；后一數(shù)字血清游離藥物AUC/MIC。 2.在社區(qū)獲得性下呼吸道感染治療中的地位與爭議 社區(qū)獲得性下呼吸道感染主要病種是急性氣管支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作（acute exacerbation of chronic bronchitis，AECB）、結(jié)構(gòu)性肺?。ǚ文倚岳w維化和支氣管擴(kuò)張癥）伴發(fā)感染以及社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia, CAP）。 “呼吸”喹諾酮治療主要適用于AECB和CAP。社區(qū)獲得性下呼吸道感染目前面臨的問題是細(xì)菌耐藥率上升和非典型病原體（肺炎支原體、肺炎衣原體）增加。一般推薦β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類，以覆蓋細(xì)胞外病原菌和細(xì)胞內(nèi)非典型病原體，而“呼吸”喹諾酮類是可以覆蓋這兩類病原體的唯一單用的理想藥物。但是最近美國疾病控制中心耐藥肺炎鏈球菌治療工作組（CDC-DRSPWG）不主張將呼吸喹諾酮類用作第一線治療，而僅作為備選藥物。主要疑慮是喹諾酮類耐藥，因?yàn)槟壳班Z酮類不同藥物間存在交叉耐藥。倘若CAP口服喹諾酮類治療一旦作為一線治療，勢必導(dǎo)致用量大增，選擇性壓力顯著上升，最終會斷送此類藥物。CDC-DRSPWG主張呼吸喹諾酮類的應(yīng)用僅限于成人CAP的某些亞組或特殊人群：①β－內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類治療無效；②對β－內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類過敏；③確證青霉素高水平耐藥菌感染（MIC≥4μg/ml）。 由于社區(qū)獲得性下呼吸道感染迫切需要抗菌譜覆蓋面廣、高效、簡便、經(jīng)濟(jì)、安全的治療藥物，呼吸喹諾酮在一定程度上符合這樣的需要。有人認(rèn)為如果僅僅因?yàn)榇嬖诮窈笊须y預(yù)測的耐藥問題之虞而將其保留在十分有限的應(yīng)用范圍內(nèi)，也許并非明智。近年提出為防止耐藥，喹諾酮藥物臨床應(yīng)用應(yīng)使其血清或組織藥物水平達(dá)到防突變濃度（mutant prevention concentration，MPC），并維持在突變選擇窗高限之上，而不僅是過去所要求的高于MIC。在新喹諾酮類通過擬定更合理的劑量和給藥方案可以達(dá)到這一要求。 3.左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的療效與安全評價 盡管新的呼吸喹諾酮類藥如加替沙星、莫西沙星在抗菌活性和藥效學(xué)方面顯示出較為突出的優(yōu)點(diǎn)，但是左氧氟沙星亦能達(dá)到藥效學(xué)參數(shù)所要求的數(shù)值，而且歷經(jīng)多年使用，臨床療效仍然良好。表2列舉近年來在歐美進(jìn)行的臨床研究結(jié)果。 表2. 左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的臨床研究 ------------------------------------------------------------------------------------------- 報(bào)告者 試驗(yàn)方案 臨床有效率(%) 細(xì)菌清除率(%) ------------------------------------------------------------------------------------------- CAP File TM Jr,et al 左氧氟沙星500mg qd IV/PO×7-14d(n=226) 9690 9895 頭孢曲松/頭孢呋辛IV/PO bid± 紅霉素/多西環(huán)素>10d(n=230) Kahn JB,et al 左氧氟沙星500mg qd IV/PO×7-14d(n=132) 89.583.1 90.682.8 頭孢曲松＋紅霉素 阿莫西林/克拉維酸＋克拉霉素(n=137) Kahn JB,et al 左氧氟沙星（治療肺炎鏈球菌菌血癥） 100100 100100 左氧氟沙星（治療耐青霉素肺炎鏈球菌） Geddes A,et al 左氧氟沙星500mg IV/po bid×9d(n=239) 77(ITT分析) 92(肺炎鏈球菌) 89(PP分析) 100(流感嗜血桿菌) 亞胺培南 1.0q8h×8d(n=260) 68(ITT分析) 94.2(肺炎鏈球菌) 85(PP分析) 100(流感嗜血桿菌) AECB Davies BI,et al 左氧氟沙星250mg qd×7d(n=41) 100 63.4 左氧氟沙星500mg qd×7d(n=41) 92.6 68.3 頭孢呋辛酯250mg bid×7d(n=42) 85.7 47.6 De Abete CA,et al 左氧氟沙星500mg qd×5-7d(n=248) 94.6 94.7 頭孢呋辛酯250mg bid×5-7d(n=244) 92.6 94.6 Hibib MP,et al 左氧氟沙星500mg qd×7d(n=187) 92 94 頭孢克洛250mg tid×10d(n=186) 92 87 Sham PM,et al 左氧氟沙星250mg qd×7-10d(n=280) 70 69 左氧氟沙星500mg qd×7-10d(n=281) 70 77 頭孢呋辛酯250mg bid×7－10d(n=271) 61 60 Weiss LR 左氧氟沙星500mg qd×10d(n=97) 87 未報(bào)告 克拉霉素500mg bid×10d(n=94) 91 未報(bào)告 頭孢呋辛酯250mg bid×10d(n=92) 85 未報(bào)告 ------------------------------------------------------------------------------------------- 2001年Masterton RG報(bào)道AECB應(yīng)用左氧氟沙星治療500mg qd 5天與7天療程比較，臨床有效率分別為82.8％和84.8％，細(xì)菌清除率分別達(dá)到82.1％和83.2％。表明5天療程與7天療程一樣有效，而且與患者年齡、發(fā)作頻度和心肺基礎(chǔ)疾病等無相關(guān)。 非典型病原是社區(qū)獲得性下呼吸道感染的重要病原體，左氧氟沙星等對它們均具有良好抗菌活性對肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌的MIC90分別為0.25-1、0.25-1和0.008-0.03μg/ml。多西環(huán)素之于嗜肺軍團(tuán)菌、環(huán)丙沙星之于肺炎衣原體，活性甚差；大環(huán)內(nèi)酯對于肺炎支原體的MIC變化幅度較大，有一定數(shù)量的耐藥株。 由于肺炎支原體和肺炎衣原體肺炎診斷困難，而且多數(shù)有自限性，抗生素包括左氧氟沙星治療的療效缺少詳細(xì)評估。但目前至少有4篇報(bào)道左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性軍團(tuán)菌肺炎的研究，證明其良好效果，按病情分層分析如表3所示。 表3.左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性軍團(tuán)菌肺炎 ------------------------------------------------------------------------------------------ 評估時間 臨 床 | 細(xì) 菌 學(xué) ------------------------------------------------------------------------------------------ 嚴(yán)重程度 反應(yīng) 有效率(%) | 嚴(yán)重程度 反應(yīng) 有效率(%) ------------------------------------------------------------------------------------------ 治療后2-5天 輕/中度 治愈 27(71.1) 輕/中度 清除 35(92.1%) 改善 8(21.1) 持續(xù) 3(7-9%) 失敗 3(7.9) 不明 0(0) 重度 治愈 5(55.6) 重度 清除 8(88.9) 改善 3(33.3) 持續(xù) 1(11.1) 失敗 1(11.1) 不明 0(0) 治療后3-4周 輕/中度 治療 29(82.9) 輕/中度 清除 33(94.3) 改善 3(8.6) 復(fù)發(fā) 1(2.9) 復(fù)發(fā) 1(2.9) 不明 1(2.9) 無法評價 2(5.7) 重度 治愈 6(75.0) 重度 清除 7(87.5) 改善 1(12.5) 復(fù)發(fā) 0(0) 復(fù)發(fā) 0(0) 不明 1(12.5) 無法評價 1(12.5) ------------------------------------------------------------------------------------------ 左氧氟沙星是喹諾酮類藥物中不良反應(yīng)最少者。日本報(bào)道該藥口服的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3％，美國（靜脈/口服）報(bào)道為9.9％，也有報(bào)道用于AECB治療其不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)20.4％?？傮w而言其不良反應(yīng)仍低于加替沙星（美國報(bào)道28.9％）和莫西沙星（歐洲和美國27.5％）。 關(guān)于肺炎鏈球菌耐左氧氟沙星的問題引起關(guān)注。Chen等報(bào)道耐藥危險(xiǎn)因素包括老年、藥物消耗量和對青霉素耐藥。1988～1997年在加拿大肺炎鏈球菌對左氧氟沙星的耐藥率0.8/100例?年上升至5.5/100例?年。此后采取了控制和合理用藥等多種措施后近6年來耐藥率下降并保持平穩(wěn)，自1997年以來5年中其耐藥率（中介＋耐藥）分別為0.5％，0.7％，1.1％，0.8％和1.3％。因此必須強(qiáng)調(diào)合理用藥。左氧氟沙星在社區(qū)獲得性下呼吸道感染中主要指征是CA和AECB。在國外用于肺囊性纖維化繼發(fā)感染亦獲得良效，同理可參照應(yīng)用支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染 |
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