|
關于國內尼美舒利口服制劑說明書的有關安全性問題
尼美舒利為非甾體類抗炎藥物，是前列腺素合成酶環(huán)氧化酶抑制劑。 尼美舒利（Nimesulide）是德國BOEHRINGER MANHEIM公司開發(fā)的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，1985年在意大利首次上市，目前已在50多個國家上市，包括歐洲的10個成員國，法國、澳大利亞、比利時、意大利等。劑型為干混懸劑及片劑等。 國內已有多家單位獲準生產尼美舒利原料藥及口服制劑，劑型有片劑（6家，規(guī)格50mg及100mg）、膠囊（11家，規(guī)格50mg及100mg）、分散片（11家，規(guī)格50mg及100mg）、顆粒劑（13家，規(guī)格50mg及100mg）、分散片（11家, 規(guī)格50mg及100mg）及干混懸劑（3家，規(guī)格50mg及100mg）。尼美舒利在國內上市多年，未收到發(fā)生嚴重不良反應的報道。 近年來，國內有多家企業(yè)按補充申請的形式申請增加兒童的用藥人群以及劑量，引起我們的高度重視。 經檢索國外文獻發(fā)現，在2002年報道了在芬蘭（1998上市）使用尼美舒利發(fā)生的66例肝臟不良反應，包括嚴重不良反應，如肝炎、肝衰竭等?；谝陨显?，專利藥產品委員會CPMP（committee for proprietary medicinal products）推薦尼美舒利的最大單次口服劑量為100mg,1天2次。200mg片劑撤出市場。芬蘭、西班牙和葡萄牙等國家已經暫停了該藥物的使用。 歐盟于2004年、2006年分別更新了尼美舒利100mg的片劑和膠囊，以及50/100mg的顆粒劑和口服混懸液說明書（譯文附后）。關于 2004 年和 2006 年兩版 SPC ，經核對，除了 2006 版中 5.2 項下比 2004 版多了一個“ derivative ” ( 葡萄糖醛酸衍生物) 以外，在內容上兩個版本沒有區(qū)別。 經查，因批準的時間不同，國內批準的說明書有不同的版本。 【適應癥】不同，有以下兩種情況：“類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等”、“本品適用于類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等；手術和急性創(chuàng)傷后的疼痛和炎癥；耳鼻咽部炎癥引起的疼痛；痛經；上呼吸道感染引起的發(fā)熱等癥狀”。 【用法用量】不同，有以下兩種情況：“ 口服，本品僅用于成人，一次50～100mg，每日二次，餐后服用，按照病情的輕重和患者的需要，可以增加到0.2g，日服2次”、“口服，成人，一次0.05～0.1g（1～2袋），每日二次，餐后服用，按病情的輕重和患者的需要，可以增加到一次0.2g（4袋），日服二次。兒童常用劑量為5mg/公斤體重/天，分二至三次服用”。其區(qū)別在于兒童用藥方面。 與國外說明書相比較，國內已批的說明書適應癥較寬泛，國外說明書的適應癥僅限于“急性疼痛的治療、疼痛性關節(jié)炎的癥狀治療、痛經”。在用法用量方面，因發(fā)生了嚴重肝臟不良反應，國外200mg片劑已撤出市場，在更新的說明書中限定最大單次口服劑量為100mg，且注明本品臨床治療時間應盡可能短。而國內說明書中最大單次劑量可用到200mg。在兒童用藥方面，國內說明書的【兒童用藥】項下對兒童是否可以使用的表述不同，包括可以用、不推薦用、禁用三種。而國外說明書明確為“小于12歲的患者禁止服用本品，12-18歲的青少年無須調整劑量”。另外國外說明書的禁忌癥、不良反應、注意事項、孕婦與哺乳期婦女用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥物過量等項目的安全性信息亦非常全面，特別是在“特別警告與注意事項”部分。 另，據國外報道由于對COX-2選擇性抑制的NSAIDs藥物可增加嚴重心血管不良事件的風險，如心?；蚰X卒中等。2005年6月FDA已要求所有非甾體類抗炎藥的所有者對其產品標簽進行更新。FDA建議處方藥和非處方藥都要按照其推薦的說明書模板進行修改，包括增加黑框警告，突出可能增加心血管事件以及嚴重的可能威脅生命的胃腸出血風險等等。 綜上所述，目前國內尼美舒利說明書存在明顯的安全隱患，有必要根據國外更新的尼美舒利說明書以及國外對NSAIDs藥物增加黑框警告的情況，及時修訂國內的尼美舒利說明書。在此，也希望社會各界重視尼美舒利的安全性問題以及NSAIDs藥物可能增加心血管事件以及嚴重的可能威脅生命的胃腸出血風險的問題。 附件：2006年歐盟更新的尼美舒利制劑說明書譯文。 產品特性概要 尼美舒利100mg片、口腔含片、泡騰片、薄膜片、膠囊、硬膠囊 尼美舒利50/100mg顆?；蚩诜鞈覄?br>尼美舒利1%、2%、5%口服混懸液 1. 藥品名稱 商品名 2. 活性物質 每（片、口腔含片、泡騰片、薄膜片、膠囊、硬膠囊）含尼美舒利100mg。 每袋含尼美舒利50或100mg。 口服混懸液每毫升含尼美舒利10mg或20mg或50mg。 3. 劑型 片、口腔含片、泡騰片、薄膜片 顆?；蚩诜鞈覄?br>膠囊、硬膠囊 口服混懸液 4. 臨床信息 4.1 適應癥 急性疼痛的治療、疼痛性關節(jié)炎的癥狀治療、痛經。 4.2 用法用量 本品依據臨床實際情況采用盡可能短的療程。 成人： 尼美舒利100mg片、口腔含片、泡騰片、薄膜片、膠囊、硬膠囊，尼美舒利50/100mg顆粒或口服混懸劑，尼美舒利1%、2%、5%口服混懸液：餐后100mg，每日2次。 老年人： 老年人沒有必要降低每日藥量（參見5.2部分）。 兒童（小于12歲）： 小于12歲的患者禁止服用本品（參見4.3部分）。 青少年（12歲至18歲）： 依據成年人的藥代動力學與尼美舒利的藥效動力學特點，12-18歲的青少年無須調整劑量。 腎功能損害： 依據尼美舒利藥代動力學，輕中度腎功能損害（肌酐清除率30-80mi/min）時患者無須調整劑量，而嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）時患者禁止使用本品。 肝功能損害： 肝功能損害者禁止使用本品（參見5.2部分）。 4.3 禁忌 已知對尼美舒利或本品中任何成份過敏者。 具有對乙酰水楊酸或其它非甾體類抗炎藥過敏史者（支氣管痙攣、鼻炎、風疹）。 對尼美舒利具有肝毒性反應史者。 患有活動性胃或十二指腸潰瘍者，具有潰瘍復發(fā)史、胃腸道出血、腦血管出血或其它活動性出血/出血性疾病者。 嚴重凝血障礙者。 嚴重心衰患者。 嚴重腎功能損害患者。 肝功能損害患者。 12歲以下兒童。 懷孕第7-9個月的孕婦與哺乳期婦女（參見4.6與5.3部分）。 4.4 特別警告與注意事項 盡量縮短本品的療程可能降低本品的不良反應發(fā)生率。 如果治療無效請終止本品的治療。 罕見本品引起嚴重肝損傷的報道，致死性報道更為罕見（參見4.8）。服用本品治療期間出現肝損傷癥狀（如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、疲倦、尿赤）的患者及肝功能檢查出現異常的患者應該被終止治療。這些患者不應該繼續(xù)服用本品。有報導顯示本品短期服用后引起肝損害，其中絕大多數屬于可逆性病變。 服用本品進行治療期間必須避免同時使用已知的肝損害性藥物與過量飲酒，因為任何一種因素均可能增加本品的肝損害風險。 服用本品進行治療期間，應建議患者避免使用鎮(zhèn)痛藥物。不推薦聯(lián)合應用其它非甾體類抗炎藥物。 無論患者是否具有消化道方面的病史、伴有或不伴有預兆癥狀，本品在治療期間內的任何時間均有可能導致患者出現消化道出血或潰瘍/穿孔。如果出現消化道出血或潰瘍，應終止本品的治療。對于伴有包括消化性潰瘍史、消化道出血史、潰瘍性結腸炎或克朗氏病在內的消化道疾病的患者，應謹慎使用本品。 對腎功能損害或心功能不全的患者應謹慎使用本品，因為本品可能導致腎功能損害。一旦發(fā)生腎功能損害，應終止本品的治療（參見4.5部分）。 老年患者尤其容易發(fā)生非甾體類抗炎藥物的不良反應，包括消化道出血與穿孔、腎功能損害、心功能損害與肝功能損害。因此，建議給予老年患者以正確的臨床指導。 由于本品可影響血小板的功能，因此對于伴有出血傾向的患者應謹慎使用（參見4.3部分）。然而，本品不能作為乙酰水楊酸預防心血管事件方面的替代品。 非甾體類抗炎藥可能掩蓋潛在細菌感染引起的發(fā)熱。 本品可能損害女性的生育能力，因此不推薦用于準備受孕的女性。對于受孕困難或正在進行不孕原因檢查的女性患者，應考慮終止使用本品。 4.5 與其它藥物的相互作用及其它相互作用形式 藥效學相互作用 使用華法林或類似抗凝血藥或乙酰水楊酸的患者同時應用本品時可提高發(fā)生出血并發(fā)癥的風險。因此，不推薦這種聯(lián)合應用（參見4.3部分），尤其對于有嚴重凝血障礙的患者（參見4.3部分）。如果無法避免聯(lián)合這種應用，抗凝活性應該被密切監(jiān)測。 與利尿劑的藥效學/藥代學相互作用 在健康人體內，本品一過性降低速尿的排鈉效應，對速尿排鉀的影響更輕微，降低利尿效應。 本品與速尿聯(lián)合應用降低速尿的AUC（-20%左右）與累積排泄率，但不影響速尿的腎臟清除率。 對于易發(fā)腎臟與心臟疾病的患者，本品與速尿的聯(lián)合應用應謹慎（參見4.4部分）。 與其它藥物的藥代學相互作用 非甾體類抗炎藥被報道降低鋰的清除率，導致鋰血漿水平升高與鋰中毒。如果患者同時接受鋰與本品的治療，血漿鋰水平應該被密切監(jiān)測。 格列本脲、茶堿、華法林、地高辛、甲氰咪胍與抗酸制劑（如鋁與氫氧化鎂聯(lián)合形式）與本品的體內藥代學相互作用被進行了研究，未見明顯的臨床相互作用。 尼美舒利抑制CYP2C9。當與本品同時應用的時候，此酶所催化的藥物的血漿濃度可能升高。 甲氨蝶呤應用前/后24小時內慎用本品，因為甲氨蝶呤的血漿水平可能升高，其毒性可能也因此增加。 與尼美舒利同類的前列腺素合成酶抑制劑由于對腎臟前列腺素的影響而可能增強環(huán)孢霉素的腎毒性。 其它藥物對尼美舒利的影響 體外研究顯示，甲苯磺丁脲、水楊酸與丙戊酸可于蛋白結合位點置換尼美舒利。然而，盡管這種相互作用可能影響本品的血漿水平，但未顯示有臨床意義。 4.6 孕期與哺乳期 懷孕7-9個月的婦女禁止使用本品（參見4.3部分）。 與其它非甾體類抗炎藥一樣，本品不推薦用于準備懷孕的女性（參見4.4部分）。 與其它非甾體類抗炎藥一樣，通過抑制前列腺素的合成，尼美舒利可引起動脈導管閉合不全、肺性高血壓、少尿、羊水過少、出血風險增加、宮縮乏力以及肢端水腫。有懷孕晚期婦女服用本品導致新生兒出現腎衰的獨立報道。 以兔進行的研究顯示本品具有非典型性生殖毒性（參見5.3部分），而尚沒有充分的孕婦使用本品的數據可參考使用。因此，本品對人類的潛在風險尚不清楚，而懷孕的前6個月不推薦使用本品。 哺乳期 尚不清楚尼美舒利是否能分泌進入乳汁。哺乳期間禁止使用本品（參見4.3與5.3部分）。 4.7 對駕駛與操作機械的影響 尚未開展本品對駕駛與操作機械能力影響的研究。然而，服用本品后出現頭暈、眩暈或困倦的患者應避免進行駕駛或機械操作。 4.8 不良反應 以下不良反應來自于臨床對照試驗*的數據（約7800名患者）、上市后調查數據以及個別報道。幾率分類為：非常常見（＞1/10）、常見（＞1/100，＜1/10）、少見（＞1/1000，＜1/100）、罕見（＞1/10000，＜1/1000）、非常罕見（＜1/10000）。 血液系統(tǒng)病變 罕見 貧血 * 嗜曙紅血球增多癥 * 非常罕見 血小板減少癥 全血細胞減少癥 紫癜 免疫系統(tǒng)病變 罕見 超敏性 * 非常罕見 過敏反應 代謝與營養(yǎng)性病變 罕見 高鉀血癥 * 精神性病變 罕見 焦慮 * 神經過敏 * 惡夢 * 神經系統(tǒng)病變 少見 頭暈 * 非常罕見 頭痛 困倦 腦病（Reye氏綜合征） 眼部病變 罕見 視物模糊 * 非常罕見 視覺障礙 耳及迷路病變 非常罕見 眩暈 心臟病變 罕見 心動過速 * 血管系統(tǒng)病變 少見 高血壓 * 罕見 出血 * 血壓波動 * 陣發(fā)性皮膚熾熱感 * 呼吸系統(tǒng)病變* 少見 呼吸困難 * 非常罕見 哮喘 支氣管痙攣 消化系統(tǒng)病變 常見 腹瀉 * 惡心 * 嘔吐 * 少見 便秘 * 胃腸脹氣 * 胃炎 * 非常罕見 腹痛 消化不良 口腔炎 黑糞癥 胃腸道出血 十二指腸潰瘍與穿孔 胃潰瘍與穿孔 肝-膽道病變（參見4.4“特殊警告與注意事項”部分） 非常罕見 肝炎 爆發(fā)性肝炎（包括致死性病例） 黃疸 膽汁郁積 皮膚與皮下組織病變 少見 瘙癢癥 * 皮疹 * 多汗 * 罕見 紅斑 * 皮炎 * 非常罕見 風疹 血管神經性水腫 面部水腫 多發(fā)性紅斑 史帝文生-強生綜合征 中毒性表皮壞死 腎與泌尿系統(tǒng)病變 罕見 排尿困難 * 血尿 * 尿潴留 * 非常罕見 腎衰 少尿 間質性腎炎 一般病變 少見 水腫 * 罕見 不適 * 衰弱 * 非常罕見 降低體溫 調查 常見 轉氨酶升高 * * 臨床試驗數據 4.9 藥物過量 非甾體類抗炎藥物急性藥物過量引起的癥狀往往限于昏睡、嗜睡、惡心、嘔吐與上腹部疼痛，而這些癥狀經過支持治療后一般均能好轉。消化道出血也可能發(fā)生。高血壓、急性腎功能衰竭、呼吸抑制與昏迷也可能發(fā)生，但非常罕見。服用非甾體類抗炎藥物被報道引起過過敏反應，過量應用也可能引發(fā)過敏反應。 對于非甾體類抗炎藥物過量的患者應該進行對癥治療與支持治療。沒有特效解毒劑。沒有透析消除尼美舒利的數據可供利用，但考慮到尼美舒利的高血漿蛋白結合率（大于97.5%），藥物過量時透析方法應該無效。 服藥后4小時內出現癥狀或藥物過量的患者應該被給予催吐和/或活性碳（成人60-100g）和/或滲透性導瀉治療。尼美舒利的高血漿蛋白結合率可能導致利尿、堿化尿液、血液透析與血液灌流措施無效。腎功能與肝功能應被密切監(jiān)測。 5. 藥理學特性 5.1 藥效學特性 藥物治療分組： ATC編碼：M01AX17 尼美舒利是一種具有解熱鎮(zhèn)痛作用特點的非甾體類抗炎藥物，是前列腺素合成酶環(huán)氧化酶抑制劑。 5.2 藥代動力學特性 尼美舒利口服吸收良好。成人單次口服尼美舒利100mg后2-3小時達血漿峰濃度（3-4mg/L），AUC為20-35mg•h/L。每日2次，連續(xù)應用7天獲得的藥動學參數與單次給藥獲得的藥動學參數沒有顯著的差異。 尼美舒利與血漿蛋白的結合率超過97.5%。 尼美舒利在肝臟內通過包括細胞色素P4502C9（CYP2C9）異構酶在內的多條途徑被廣泛代謝，因此可能與其它同時應用而被CYP2C9代謝的藥物發(fā)生藥物相互作用（參見4.5部分）。尼美舒利的主要代謝產物是對羥基衍生物，該代謝產物也具有藥理學活性。服藥后約0.8小時血液循環(huán)中出現即出現此活性代謝產物，但其含量并不高，被認為低于吸收的尼美舒利的量。 羥基尼美舒利是血漿中發(fā)現的唯一的代謝產物形式，幾乎全部呈結合形式。半衰期在3.2-6小時內。 尼美舒利主要隨尿液排泄（約占應用劑量的50%）。僅有1-3%以原型的形式排出。羥基尼美舒利是主要的代謝產物，僅以糖醛衍生物的形式存在。約20%的服用藥物代謝后隨糞便排出。 老年人單次與多次服用尼美舒利后，其藥動學特性不變。 以輕中度腎功能損害患者（肌酐清除率30-80ml/min）和健康志愿者進行的單次用藥對照試驗顯示，與健康志愿者相比，輕中度腎功能損害患者的尼美舒利及其主要代謝產物的血漿峰濃度并未升高，AUC與消除半衰期（T1/2β）分別提高與延長了50%，但仍在健康志愿者藥動學參數數據變化范圍之內。多次用藥并未引起藥物蓄積。 尼美舒利禁用于肝損傷患者（參見4.3部分）。 5.3 臨床安全性數據 傳統(tǒng)的臨床前藥理急性毒性、長期毒性、遺傳毒性與致癌性研究未顯示對人類有特殊的危險性。 尼美舒利在長期毒性研究中顯示了消化道、腎臟與肝臟毒性。 兔的生殖毒性研究中，尼美舒利在母體非致毒性劑量下顯示了胚胎毒性與致畸效應（骨骼畸形、腦室擴張），但在大鼠身上進行的試驗未顯示上述生殖毒性，在該試驗中，尼美舒利提高了子代大鼠出生后早期的死亡率，并影響其生育能力。 |
|
|
