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自1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立以來(lái)，對(duì)于注冊(cè)法規(guī)修訂較大，1999年4月22日頒布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)
轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》和《進(jìn)口藥品管理辦法》，啟動(dòng)了對(duì)藥品注冊(cè)審評(píng)模式的改革，逐步與國(guó)際接軌。隨著我國(guó)2001年加入WTO和新修訂的
《藥品管理法》及其《實(shí)施條例》的頒布實(shí)施，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)上述辦法進(jìn)行了修訂，于2002年12月1日頒布實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行），
以適應(yīng)WTO關(guān)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的相關(guān)原則，適應(yīng)《藥品管理法實(shí)施條例》后對(duì)“新藥”定義修改的新形勢(shì)。由于近幾年注冊(cè)規(guī)章的頻繁修訂，對(duì)于藥品注冊(cè)相關(guān)規(guī)章的
理解發(fā)生偏差，使在藥品注冊(cè)申請(qǐng)過(guò)程中出現(xiàn)了許多問(wèn)題，如新藥類(lèi)別、新藥保護(hù)期、過(guò)渡期、監(jiān)測(cè)期的理解等。而實(shí)際上，當(dāng)我們把目光不單單局限在《藥品注冊(cè)
管理辦法》上，回頭看看老的注冊(cè)法規(guī)、看看藥品監(jiān)管的“基本法”《藥品管理法》，許多問(wèn)題實(shí)際上并不難理解。 《藥 品管理法》作為藥品監(jiān)管行政執(zhí)法的法律依據(jù)，對(duì)藥品監(jiān)管中許多問(wèn)題都做出了原則性規(guī)定。例如在第一章總則中對(duì)藥品監(jiān)管的目的、適用范圍、執(zhí)法部門(mén)等均做出 了原則性規(guī)定，尤其是第一條“為加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥的合法權(quán)益，特制定本法”，更是整個(gè)藥品監(jiān)管 的核心——確保人民用藥安全有效。 在第四章第25條規(guī)定了配制醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑“應(yīng)當(dāng)是本單位臨床需要而市場(chǎng)上沒(méi)有供應(yīng)的品種，并須經(jīng)所在地省、自治 區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后方可配制。配制的制劑必須按照規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)；合格的，憑醫(yī)師處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。特殊情況下，經(jīng)國(guó)務(wù)院或 者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑可以在指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間調(diào)劑使用”，從這一條我們可以知道如果要申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu) 制劑，需要得到省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)方可以配制。而申報(bào)程序在《藥品管理法實(shí)施條例》中第四章第23條做出了規(guī)定“醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑，必須按照國(guó)務(wù)院 藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定報(bào)送有關(guān)資料和樣品，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，并發(fā)給制劑批準(zhǔn)文號(hào)后，方可配制”，這句話的意思 是說(shuō)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的具體審批辦法要由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定，省局按照國(guó)家局制定的辦法進(jìn)行審批而不是自己制定審批辦法（從這層意義上講，目前各省審批的 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑都是違法審批，因?yàn)閲?guó)家局至今也未能出臺(tái)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑審批辦法》）。因此，將相關(guān)法律、法規(guī)進(jìn)行梳理，會(huì)加深我們對(duì)有關(guān)條款的理解。下面， 我結(jié)合自己的學(xué)習(xí)心得以及目前藥品注冊(cè)中比較常見(jiàn)的問(wèn)題和大家做一個(gè)探討。 一、《藥品生產(chǎn)許可證》與《藥品注冊(cè)批件》的“雞與蛋”的問(wèn)題 現(xiàn) 行《藥品管理法》規(guī)定“……無(wú)《藥品生產(chǎn)許可證》的，不得生產(chǎn)藥品”（第7條）；還規(guī)定“……藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，方可生產(chǎn)該藥品”。也就 說(shuō)一個(gè)藥物需要滿足兩個(gè)條件才能在成為藥品：具備《藥品生產(chǎn)許可證》并取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。但是，此時(shí)就出現(xiàn)了麻煩，到底是先取得《藥品生產(chǎn)許可證》還是先 取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)。由于我國(guó)按照“研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用”四個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)藥品進(jìn)行監(jiān)管，職能的分割造成了扯皮。安監(jiān)要先有品種后發(fā)許可證，注冊(cè)要具備生產(chǎn)條 件后才能發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，成了到底是先有雞還是先有蛋的問(wèn)題。 幸好，在《藥品管理法實(shí)施條例》第6條對(duì)“雞與蛋”的問(wèn)題做出了明確答復(fù)：“新開(kāi) 辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管 理部門(mén)申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證。受理申請(qǐng)的藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自收到企業(yè)申請(qǐng)之日起6個(gè)月內(nèi)，組織對(duì)申請(qǐng)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范》進(jìn)行認(rèn)證；認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。”也就是說(shuō)，要先就擬生產(chǎn)的品種到安監(jiān)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，然后申報(bào)品種，拿到批準(zhǔn)文號(hào)后在一個(gè)月內(nèi)申請(qǐng) GMP認(rèn)證，6個(gè)月內(nèi)通過(guò)就可以了。解決了“雞與蛋”的問(wèn)題，類(lèi)似內(nèi)容的條款還出現(xiàn)在《藥品注冊(cè)管理辦法》第81條中。不過(guò)《藥品注冊(cè)管理辦法》中對(duì)于未 能在規(guī)定期限內(nèi)通過(guò)GMP認(rèn)證的批準(zhǔn)文號(hào)明確“自行廢止，并由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局予以注銷(xiāo)”。 二、新舊法規(guī)交替引起的注冊(cè)分類(lèi)變化及臨床研究問(wèn)題 《藥 品管理法實(shí)施條例》中將新藥的定義表述為未曾在國(guó)內(nèi)上市的品種，縮小了新藥的范圍，這樣原來(lái)屬于四類(lèi)新藥中仿制進(jìn)口藥品的一部分就成為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品。 新舊法規(guī)交替期間內(nèi)，產(chǎn)生了上述問(wèn)題。這一類(lèi)的問(wèn)題可以參考一下國(guó)藥監(jiān)注[2002]437號(hào)《關(guān)于實(shí)施〈藥品注冊(cè)管理辦法〉（試行）有關(guān)事項(xiàng)的通知》中 的有關(guān)條款結(jié)合自己品種的具體情況，確定到底按照那一類(lèi)來(lái)申報(bào)，以及相應(yīng)的臨床要求。 兩個(gè)需要注意的日期：2002年9月15日，《藥品管理法實(shí)施條例》實(shí)施日；2002年12月1日，《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施日； 三、新藥保護(hù)期、監(jiān)測(cè)期、過(guò)渡期的問(wèn)題 新 藥保護(hù)期：新藥經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒發(fā)新藥證書(shū)后即獲得保護(hù)。各類(lèi)新藥的保護(hù)期分別為：第一類(lèi)新藥12年；第二、三類(lèi)新藥8年；第四、五類(lèi)新藥6 年。凡有試產(chǎn)期的新藥，其保護(hù)期包含試產(chǎn)期。新藥的保護(hù)期自國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒發(fā)的第一個(gè)新藥證書(shū)之日算起。新藥保護(hù)期滿，新藥保護(hù)自行終止。在保 護(hù)期內(nèi)的新藥，未得到新藥證書(shū)（正本）擁有者的技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)魏螁挝缓蛡€(gè)人不得仿制生產(chǎn)，藥品監(jiān)督管理部門(mén)也不得受理審批。 新藥監(jiān)測(cè)期：《藥品管理 法實(shí)施條例》第34條“國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立不超過(guò)5年的監(jiān)測(cè)期；在監(jiān)測(cè)期內(nèi)，不得批準(zhǔn) 其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口”，取消了新藥保護(hù)期?！端幤纷?cè)管理辦法》適時(shí)的做出了調(diào)整，廢止了原《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》。 過(guò)渡期：為妥善處理新 舊法規(guī)的銜接問(wèn)題，國(guó)家局?jǐn)M定了《實(shí)施條例》實(shí)施前已批準(zhǔn)生產(chǎn)和臨床研究的新藥的保護(hù)期的過(guò)渡辦法，其中對(duì)于過(guò)渡期的表述為“對(duì)于2002年9月15日以 前我局已經(jīng)批準(zhǔn)臨床研究但未批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥，仍按照原藥品注冊(cè)管理的有關(guān)規(guī)定審批。批準(zhǔn)生產(chǎn)后，按照原《新藥審批辦法》屬于一類(lèi)新藥的，給予5年的過(guò)渡 期；屬于二類(lèi)新藥的，給予4年的過(guò)渡期；屬于三類(lèi)至五類(lèi)新藥的，給予3年的過(guò)渡期。在過(guò)渡期內(nèi)，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)不得生產(chǎn)相同品種的藥品”。因此，過(guò)渡期 只是一個(gè)特殊時(shí)期內(nèi)特定品種才出現(xiàn)的名字，某些意義上和監(jiān)測(cè)期等同。 實(shí)際上，新藥監(jiān)測(cè)期相當(dāng)于國(guó)家為了同WTO接軌，為國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)定的一個(gè)緩沖期，以免國(guó)際制藥巨頭對(duì)民族企業(yè)造成巨大的沖擊。 四、地方標(biāo)準(zhǔn)與地方批準(zhǔn)文號(hào)以及現(xiàn)有批準(zhǔn)文號(hào)格式 老 的《藥品管理法》中規(guī)定，藥品審批為國(guó)家與省級(jí)兩級(jí)審批，國(guó)家負(fù)責(zé)新藥的審批，省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)負(fù)責(zé)移植（仿制）的審批，這是地方標(biāo)準(zhǔn)及地方批準(zhǔn)文號(hào)的根 源。原衛(wèi)生部自1987年開(kāi)展地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)工作，歷經(jīng)10年，完成了20冊(cè)的《中藥成方制劑》部頒標(biāo)準(zhǔn)和部頒標(biāo)準(zhǔn)二部共6冊(cè)，這也是為什么大部分地 方批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原因。1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組建后，先后頒布多項(xiàng)注冊(cè)法規(guī)，將二級(jí)審批改為實(shí)際上的一級(jí)審批，并著手進(jìn)行地方標(biāo)準(zhǔn)藥品再 評(píng)價(jià)的工作。但是即便如此，仍然有大量的地方標(biāo)準(zhǔn)存在。2001年2月28日通過(guò)了修訂后的《藥品管理法》，取消了地方標(biāo)準(zhǔn)，并于2001年12月1日開(kāi) 始執(zhí)行。由于時(shí)間的緊迫性，全部取消地方標(biāo)準(zhǔn)不符合國(guó)情現(xiàn)狀，因此國(guó)家局就有關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題向國(guó)務(wù)院辦公廳申請(qǐng)延期執(zhí)行藥品管理法，國(guó)務(wù)院辦公廳以復(fù)函形 式批準(zhǔn)延期一年，這也就是為什么地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行時(shí)間為2002年12月1日的原因。 為了改變市場(chǎng)上批準(zhǔn)文號(hào)形式多樣，包裝、標(biāo)簽、說(shuō)明 書(shū)夸大其詞，誤導(dǎo)消費(fèi)者的問(wèn)題，同時(shí)也為了對(duì)全國(guó)藥品批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行摸底，制止違規(guī)批藥的現(xiàn)象，從2001年開(kāi)始著手統(tǒng)一包裝標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)暨統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn) 文號(hào)工作，并于2002年正式啟動(dòng)，統(tǒng)一后的批準(zhǔn)文號(hào)安照國(guó)藥準(zhǔn)字+字母（H、Z、S、T、F）+年份+流水號(hào)的形式編排，如國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040001，其中H代表化學(xué)藥品、Z代表中藥、S代表生物制品、T代表體外診斷試劑、F代表輔料。目前此項(xiàng)工作已基本結(jié)束，但是由于各種原因，尚 有部分品種未換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。由于上述兩個(gè)工作的重疊，造成各使用單位對(duì)地方藥品批準(zhǔn)文號(hào)的盲目退貨，為此國(guó)家局于2003年再次發(fā)文重申二者的關(guān)系， 詳見(jiàn)食藥監(jiān)注函[2003]68號(hào)函。 上面是我在實(shí)際藥品注冊(cè)過(guò)程中就所遇到的問(wèn)題談的一點(diǎn)學(xué)習(xí)心得，共大家參考。 建議：學(xué)習(xí)藥品注冊(cè)法 規(guī)首先從基本法學(xué)起，對(duì)藥品監(jiān)管法規(guī)的整個(gè)過(guò)程有一個(gè)大體上的認(rèn)識(shí)，然后根據(jù)實(shí)際工作需要學(xué)習(xí)相關(guān)的衍生法規(guī)。再學(xué)習(xí)條文的同時(shí)最好能夠再了解一下立法背 景。例如，對(duì)于《藥品管理法》的修訂背景及修訂過(guò)程，對(duì)《藥品管理法》各個(gè)條文的解釋?zhuān)趪?guó)家局的網(wǎng)站都有，大家可以自己去看一下，了解一個(gè)條文出臺(tái)的最 初背景以及最終確定下來(lái)的條文的內(nèi)容，這樣可以幫助我們更深刻的理解相關(guān)內(nèi)容。這里我再舉兩個(gè)例子： 第一個(gè)，在《藥品管理法》中第四十八條第二項(xiàng) 第二款“依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷(xiāo)售的”，在基層藥監(jiān)局實(shí)際執(zhí)法中被簡(jiǎn)單的理解為“未經(jīng)檢驗(yàn)出廠銷(xiāo)售的 即按假藥論處”，而在相關(guān)解釋中對(duì)于此條的適用范圍的表述為“本條第二款第二項(xiàng)的規(guī)定，是指這些藥品未按本法規(guī)定的審批和檢驗(yàn)程序，即：新藥研制者，必須 按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定如實(shí)報(bào)送相關(guān)資料和樣品，并經(jīng)審查批準(zhǔn)后進(jìn)行臨床試驗(yàn)，審查中將嚴(yán)格論證藥品的治療機(jī)理、毒副作用、不良反應(yīng)等。在藥物 的非臨床安全性評(píng)價(jià)及臨床性試驗(yàn)通過(guò)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)后，方能獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)并從事生產(chǎn)。獲得批準(zhǔn)文號(hào)和進(jìn)口注冊(cè)證書(shū)的藥品也必須按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行必要的檢驗(yàn)。 因此，這些藥品的質(zhì)量情況是不清楚的，它不但違反了法律規(guī)定，而且對(duì)使用者也是非常不安全的，因此必須按假藥論處。”（國(guó)家局網(wǎng)站）在人大出版的藥品管理 法釋義中更明確的指出本款所指“依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)”只適用于第四十一條所指三種情況，即強(qiáng)制檢驗(yàn)，類(lèi)似于批簽發(fā)制度那樣。因此，如果您下次遇到 這樣的執(zhí)法者，就可以據(jù)理力爭(zhēng)了，也可以和他打一場(chǎng)行政訴訟官司。 第二個(gè)，關(guān)于新藥的定義。在藥品管理法負(fù)責(zé)中對(duì)藥品、輔料都做出了明確定義，偏 偏沒(méi)有對(duì)新藥做出定義。在翻閱相關(guān)立法背景時(shí)才明白其中奧秘。為了適應(yīng)WTO原則，在修訂藥品管理法時(shí)考慮到了新藥的定義。按照國(guó)際上的分類(lèi)習(xí)慣，一種以 上市為標(biāo)志，以美國(guó)、歐盟為代表；一種以生產(chǎn)為標(biāo)志，東南亞部分國(guó)家、日本、我國(guó)均按此分類(lèi)。當(dāng)時(shí)考慮到如果立即修訂為以上市區(qū)分對(duì)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)沖擊 太大，而按生產(chǎn)與國(guó)際慣例不符。為此采取折中意見(jiàn)，暫不在藥品管理法附則中對(duì)新藥做定義，因?yàn)橐徊糠傻男抻啴吘共蝗菀?；改在其?shí)施條例中表述，即延長(zhǎng)了 考慮的時(shí)間，又避免了短期內(nèi)對(duì)藥品管理法的修改。必要時(shí)，修改實(shí)施條例就可以了。至此我才明白為什么藥品管理法中未對(duì)新藥定義。 以上兩個(gè)例子是我的切身體會(huì)，權(quán)供大家參考。 |
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來(lái)自： 換來(lái)晴空月兒明 > 《我的圖書(shū)館》
